探寻肿瘤、分子、细胞、基因、病原体的机遇， 哪些生物技术将变革未来医疗？【2019VB100】

2019年12月20日，由动脉网和蛋壳研究院主办，毕马威中国、君联资本、BV百度风投、为来资本、普华资本、清华野村中国研究中心、长岭资本、联想之星、元璟资本、中国研究型医学院学会互联网医院分会、艾美达、清科资本和研值联合主办的“2019未来医疗100强”论坛在北京九华山庄盛大开幕。

从最早的互联网医疗，到2017年的“物种大爆炸”、2018年“朝向ING”两届大会，再到2019年“生命的新增量”，动脉网未来医疗100强已经走过了5个年头。随着每一年主题的更新， 我们也看到并见证了这些年医疗格局的重构与变化，互联网医疗、创新技术、药械创新、生物技术创新等领域正在成为新医疗产业的核心力量、

如何诠释“新增量”？他其实代表的是新医疗产业的底部基座正在形成、变革的共识已经构建、新型商业模型被证实，同时“新增量”也预示着越来越多的从业者坚信技术和模式增量交错融合，会推动医疗健康产业走向新形态。所有这些新的增量，正以全新的方式诠释并且丰富生命。

2019年12月22日是“2019未来医疗100强”论坛进行的第三天，在22日下午的生物技术创新论坛上资本与产业共舞，投资机构、证券，以及产业内大批新锐公司就生物技术的研发与产业化和未来趋势展开了讨论，话题覆盖肿瘤检测、基因治疗、细胞治疗、微生物治疗等当下最热投资领域。

在过去10年，生物技术领域发展突飞猛进，二代测序之后，三代、四代测序仪也在发展。测序成本在这几年呈现超摩尔定律的下降趋势，如今全基因组测序成本已经实现百美元级。同时，下游的应用场景也在拓展，伴随诊断、液体活检、癌症早筛得到了长足的发展。

海通证券分析师贺文斌

海通证券分析师贺文斌认为，在分子诊断的上游，由于存在lllumina这样的巨头，测序仪市场呈现寡头竞争格局，比较难改变，但在肿瘤早筛和液体活检市场空间巨大。

肿瘤早筛的代表性企业Exact  Science创造了10年100多倍的投资收益，美国液体活检龙头Guardant Health上市后股价也涨了三倍。国内的液体活检领域也进入爆发期，无论是技术方面的突破还是资本市场都非常火爆，有非常大的投资机会。

在国家政策层面的大力支持下，国内的创新器械产业开始升温。2014年创新器械优先审批制度推出后，市场内获批的创新器械数量逐渐增多。截止2019年10月，总计越有近70项产品通过快速审批通道获得审批。在政策的引导下，资本在创新器械的布局也越来越多，创业环境得到改善，吸引了大批海外人才回国发展。

贺文斌认为，分子诊断将是创新器械领域的一个重要方向。测序成本持续降低，将推动未来基因测序领域进一步扩大，整个市场规模超过百亿，且增长强劲。

在上游领域，尽管illumina收购Pacbio受阻，但其在产业中的垄断地位是不争的事实。往后发展，illumina的垄断性会越来越强势，国内公司想要在这方面取得突破将面临巨大挑战。他认为，国内企业更大的机会还是在应用端。

首先是肿瘤早筛领域，45岁是肿瘤的高发期，而中国45岁以上人口有5亿。肿瘤后期的治疗想过非常差，但如果将肿瘤发现往前移，治疗效果不但可以得到改善，治疗成本也相对低。而液体活检则覆盖了癌前诊断，治疗和预后等场景，这一市场在美国的市场空间数百亿美元。

在这两个领域，无论是国内还是国外，资本布局都非常火热，投入的金额也相当大。贺文斌认为，分子诊断技术将成为生物技术领域下一个投资风口，肿瘤早筛、液体活检市场空间广阔。但另一面，无论是药物还是器械的创新研发企业，在商业化过程中都将面临挑战，这是早期生物技术公司必须突破的瓶颈。国内企业如何在激烈竞争中构建自己的护城河将是关键。

在仁东医学金鸽看来，创业者需要在现有的要素里做整合。企业的价值需要能跨越时间的长度，用10年时间去创造20年甚至更久的价值，也要能跨越一、二级资本市场的考验，同时还要跨学科跨产业，并具有国际化视角。

仁东医学创始人兼CEO金鸽

2019年是仁东医学成立的第四个年头，在他们成立之前，这个领域已经聚集了太多的创业公司。金鸽表示，仁东医学进场的时候不是资源最强的，所以他们另辟蹊径进入了另外的细分类领域，即头颈部和泌尿外科肿瘤。金鸽认为，正是作为“细分市场链接点”这样一个角色，才让仁东医学有机会成为了一个平台型的公司。

在产、学、研的转化过程中为医生提供支持，让仁东医学在临床医生圈子里有了好的口碑。在基础研究上，仁东医学还做了很多多中心合作项目，积累了目前全中国最大的泌尿外科肿瘤临床队列。

基于产品的不断升级，临床医生得以对这些特色癌种有更深度的研究。上海仁济医院、上海第十人民医院、复旦大学肿瘤医院、华西医院，仁东医学也用好的产品和服务模式吸引了大批医院和专家与之合作开发产品。

从承前启后，到腺声致仁，再到精泌决策，仁东医学从改进性的创新走向了颠覆性的创新。在将临床服务做到极致后，药厂的合作也悄然而至，仁东医学又提出以NGS为抓手，辅助药厂进行药物研发和伴随诊断研究。这其中，从阿斯利康不同阶段对创新药循证医学越来越多的业务，让他们进一步了解了临床上诊断和用药的困难在哪里。

除了这些，他们用自主搭建的海计系统聚集了中国最顶级的专家，并建立了患者管理系统，同时去链接细分领域里的龙头企业，引进全球最好的技术。

“基于此，仁东医学不甘只做泌尿肿瘤，我们洞察到了更多肿瘤赛道的商业机会，将利用我们的商业模式和逻辑，在这些地方继续深耕。”她这样表示。

测序技术的进步让基于液体活检的肿瘤早筛早诊得以看到未来。和瑞基因是国内肿瘤早筛早诊的践行者，2018年4月与国家肝癌科学中心王红阳院士和广州南方医院侯金林教授一起启动了全国多中心、前瞻性肝癌极早期预警标志物筛查项目PreCar，研究结果证实可以通过基于外周血的简便检测进行肝癌的极早期预警，较现有诊断金标准提前6-12个月筛查出极早期肝癌患者。

在动脉网“2019未来医疗100强大会”的生物技术论坛上，和瑞基因CTO吴琳教授分享了肿瘤早筛早诊实践中四个关键问题的思考：

首先是瘤种及筛查人群的选择。一般来说，肿瘤患者血浆中的ctDNA量与肿瘤大小成正比，早期非常低，利用液体活检针对早期和极早期的肿瘤筛查，在癌种选择上从入血丰富的癌种开始，是一种比较可靠的技术方案。

同时在同样的灵敏度和特异性的前提下，高危人群的阳性预测值远高于普通人群，肿瘤早筛产品会具有更好的临床价值。因此，和瑞基因首先选择入血最为丰富的肝癌进行早筛早诊研究，并且把目标人群锁定在年转癌率约在2%-3%的肝硬化高危人群。

其次是标志物的选择。吴琳教授认为，肿瘤是非常复杂的疾病，不存在神奇的单一类别的分子指标，单个类别的指标只能达到一定程度的准确性，而为了满足临床对肿瘤早筛早诊的需求，需要结合多组学的检测方法来进一步提高灵敏度和特异性。和瑞基因选择尽可能观测血液中的多组学、多类别的分子指标，通过真实数据和机器学习算法进行整合优化。

再次则是肿瘤早筛早诊的时间窗口选择。和瑞基因主张在确保检出性能的情况下相较于现有的肿瘤诊断金标准有明显的提前，但也不能提的太前，导致临床无可执行的干预方案，也无准确评估手段，徒增受试者负担。吴琳教授认为，较现有金标准提前6-12个月，是对高危人群实施分层管理和提早进行临床干预的宝贵时间窗口。

和瑞基因CTO吴琳

最后吴琳教授提到，实验室技术不等于临床方案，回顾性分析存在偏差和过拟合，不代表真实世界可重复，而且早筛早诊需要相较现有诊断金标准提早6-12个月发现早期肿瘤事件，因此，良好设计的大规模前瞻性队列才是验证早筛早诊产品在真实世界中的临床价值的必由之路。

免疫治疗药物的出现让抗肿瘤市场出现了翻天覆地的变化，但在PD-1药物并不能解决肿瘤领域的所有问题。在此基础上，人们不禁思考PD-1之后又是什么？

在诸多新方向的探索中，肿瘤疫苗是大家关注的下一代手段之一。斯微生物创始人李航文认为，在过去这些年中，肿瘤疫苗的失败大于成功，大家对这一领域又爱又恨，很想做出来东西，但又一直失败。

斯微生物创始人李航文

 2017年，肿瘤新生抗原引起了全球关注，大家试图用它解决肿瘤治疗过程中的核心问题——抗原，有了抗原，其他问题都可以解决。

过去围绕抗体的研究中，从来没有出现过一个真正的肿瘤抗原，所以以往以抗原为靶点的肿瘤疫苗都没有取得太大的突破。新生抗原诞生与NGS和WES之后，需要通过测序检验出肿瘤高频突变后，通过算法开源算出来。这一点，新生抗原就区别于传统的肿瘤疫苗。

过去几年中，斯微生物在国内首次通过工艺优化实现了mRNA合成产量达到“克”级，并建立了GMP级别的纳米制剂平台，从生信分析到CMC 生产，在国内首次实现了mRNA 新生抗原肿瘤个性化疫苗的全产业链的 in house 供应，为中国公司在行业的全球竞争中争取了一席之地。公司还在上海东方医院、长海医院，郑州大学一附院开展了mRNA个性化的肿瘤疫苗试验，并建立了自己的完备的测试平台，使产品的安全性及有效性得到了验证。

在一例肠癌肝转移的治疗试验中，在注射疫苗后，患者成功检测到了肿瘤新生抗原引起的特异性免疫反应，患者的病情也得到有效缓解。未来，斯微生物希望能够在高发癌种中寻找到具有通用型抗原，能够将疫苗做成通用性的的货架产品。在未来的规划中，他们希望将肿瘤疫苗与早筛结合起来，能够真正做到早防早治，将有效的改善中国肿瘤患者的生存率。

中国是癌症大国，在治疗药物的选择上，大部分还是小分子和大分子药物，但晚期肿瘤的治疗仍然迫切需要提高。细胞治疗是近些年出现的另一个选择，尤其是在晚期血液瘤的治疗上取得了突破性的疗效，CAR-T技术的诞生为晚期肿瘤的治疗带来了新的希望，除了血液瘤以外，学术界和工业界都希望能够在更多肿瘤和疾病治疗研究上取得突破。

艺妙神州创始人何霆

艺妙神州创始人何霆博士在会上向大家分享了目前细胞治疗领域的产业格局，诺华和吉利德的两款产品已经在海外上市，在CAR-T治疗之外还有诸多细胞治疗的产品组合，这些创新产品代表了细胞治疗的潜在发展方向。

但CAR-T技术并不是突然出现的，从1989年提出到在临床中应用，CAR-T技术面世已经30年。这些年中，国内也有非常多优秀的团队投身于此，并取得了研究成果。越来越多的国内患者通过临床研究接受了CAR-T治疗，并且取得了较好的疗效。CAR-T技术在白血病的治疗上已经取得了较大突破。

在晚期淋巴癌的治疗中，CAR-T技术也取得了一定成果。难治性大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中的一种，由于缺乏有效的治疗手段患者的预后非常差，生存期也很短。过去，这中肿瘤的中位生存时间只有6个月，但凯特最近的文章中表示，他们已经将中位生存期提高到了27个月以上。

艺妙神州的第一个产品是靶向CD19的自体CAR-T细胞，采用了无血清工艺、长效T细胞技术等，在临床研究中获得了突破性的数据，在晚期淋巴癌中严重不良反应低于10%，中位PFS超过9个月，有望成为行业领先的安全、长效的CAR-T药物。

在整个CAR-T治疗的全球格局中，中国已经成为越来越重要的一部分。过去几年中，中国CAR-T治疗的临床实验数量、规模都在快速上升，有赶超美国的趋势。中国在CD19靶点上的布局比美国还要多，监管层面也一直非常支持，新的法规和指导意见在2017年美国第一个产品获批后就快速出现。

如今，中国已经有超过10家企业进入了CAR-T治疗的IND阶段，接下来我们将有机会见证到第一批CAR-T药物在中国的商业化。

基因编辑的历史可以追述到上世纪80年代，1985年ZFN技术的出现。而后，TALEN和CRISPR相继诞生，基因编辑领域开始突破性发展。人们希望基因编辑的功能是单一的，不会带来其他问题的。

人们认为如果不打断DNA的双链结构，则会更加安全。因此，不打断DNA的单碱基编辑，以及针对RNA的编辑成为了基因编辑的又一热门研究方向。例如2019年诞生的Prime  Editing技术。这种新的基因编辑技术在不打断DNA双链的前提下保持了非常高的编辑效率，能够精确地对基因组进行修改。

外界对基因编辑的了解通常从CRISPR开始。这项技术的诞生也迅速推动了产业的发展。作为一项新技术，人们很可能会对基因编辑技术带有疑虑，但实际上，人们用基因编辑技术试图解决的，更多是现在无药可治的疾病。许多蛋白质不适合作为治疗的靶点，而在DNA和RNA层面的改变可以为更多的疾病带来解决方案。

博雅辑因CTO袁鹏飞

接下来， 袁鹏飞博士向大家分享了一些基因编辑在治疗方向的应用：

造血干细胞编辑一直是其中非常具有代表性的应用。血液是一个独立的器官，有一系列相关的遗传病，因此造血干细胞本身就一直可以用来治疗很多疾病。造血干细胞移植的难点并不是从健康的供体中提取造血干细胞，而是排异带来的问题。有数据显示，排异反应造成的死亡率有20%。如果知道导致遗传病的错误基因，直接从患者身上抽取造血干细胞，改造后再回输到患者体内，就不会有排异反应。

目前工业界已经有多家企业在从事造血干细胞移植的研究，主要针对地中海贫血这类具有患者规模的血液遗传病。

除了造血干细胞，人们也希望通过对T细胞的改造来解决一些疾病，其中通用型CAR-T的概念在中国非常热。

另外也有一些公司专注在体内编辑的研究上。比如针对肝脏疾病、视网膜疾病、心血管疾病的一些研究。目前这种方法对载体及编辑工具本身的性质都有较高的要求。

最后袁鹏飞博士向大家介绍了他所在的博雅辑因正在利用基因编辑进行的一些医疗及制药方面的研究。一方面，他们利用基因编辑手段在进行一些创新疗法的探索；另一方面，他们也在研究如何使用基因编辑，帮助现有的药物研发。

目前在创新疗法的研究主要围绕T细胞和造血干细胞。同时他们还拥有基于自主知识产权的RNA单碱基编辑技术LEAPER。LEAPER无需引入外源蛋白，且不会引起基因组DNA的实质性改变。博雅辑因正在探索将其开发成一种更加安全的体内疗法。

此外，博雅辑因也希望通过基因编辑技术寻找一些新的基因功能，以及与药物敏感相关的一系列基因，帮助传统药企进行药物研发。

以上的治疗研究和检测研究大多是围绕肿瘤展开，但除了肿瘤外，感染病方向还是一片未知的蓝海。感染是在全球范围内重要的致死病因，造成的经济负担和社会负担都非常重，明确病原体，对感染性疾病的控制非常重要。

金匙基因创始人贾雪峰

金匙医学创始人贾雪峰表示，现有针对病原体的诊断方法主要分为两类：一类是有预设病原的验证性诊断，包括PCR、芯片等方法，另一类是针对未知感染的检测，金标准是培养等方法，这种方法通常耗时较长。

相比传统检测方法，病原体mNGS可以对待检样本全部核算信息一网打进，从中进一步寻找病原微生物。贾雪峰认为，由于mNGS覆盖的信息足够多，怎么从复杂的信息中找到真正的致病元凶非常重要。另外，现有的mNGS技术应用于感染诊断还属于新的应用场景，很多公司产品不是非常成熟，业内公司出具的报告五花八门，标准、格式都不统一。

通常的报告中会标注所测到的病原体微生物的种属信息，以及一些二代测序检测指标。贾雪峰认为，这些指标显然不够，临床医生还需要耐药、毒理、定量等信息，以及根据检测结果能够对用药有明确的指导意义，为医生的临床决策提供重要支持。

临床和检验并不是在同一个科室，如果要在临床上使用NGS报告，首先需要得到检验师的认可。贾雪峰透露，这是他们团队有大量检验师的原因，在这些人与研发人员的共同努力下，金匙医学的报告显示的是另一个形态。报告中给出了定量、耐药等信息，这些信息可以方便检验师与临床医生沟通。此外，他们还在尝试与临床的专家去建立符合适应症的一些标准，更有利于临床诊断和决策。

决定病原mNGS市场大小的最主要因素是这一检测技术在临床诊疗路径中的位置。目前mNGS在临床还处在末线检测的地位，大多数检测是阴性或用药效果不理想才会用到mNGS。

但mNGS技术有潜力成为临床感染诊断的一线诊断方法。这需要从业企业与临床专家一起开展大量的工作和研究，通过临床研究，制定诊疗标准，大医生可以放心、方便地使用的mNGS的检测结果，行业才能真正做大。