Intellia——女诺贝尔奖得主光环加持的基因编辑先驱【基因编辑三巨头系列】

“2015年1月，在关于人类生殖细胞系基因编辑的会议上，我听到了一句令人印象深刻的话语：‘终有一天，我们会认为，不对生殖细胞系进行基因编辑来缓解人类的痛苦，才是不道德的。’这个评论彻底扭转了当时谈话的方向。现在，当我再遇到那些家有遗传病患儿的父母时，我总会想到这句话。”

摘自：《破天机：基因编辑的惊人力量》

——〔美〕詹尼佛·杜德娜、〔美〕塞缪尔·斯坦伯格

基因编辑技术发展流程

任何医学上的伟大发明都应该是为了造福人类减少痛苦，基因编辑也不例外。它的出现和发展为人类治疗某些基因水平的遗传疾病带来了新曙光。

基因编辑在技术应用发明上可以分为三代。第一代是ZFN（Zinc-finger nuclease，锌指核酸酶）技术。该技术于1996年出现，一开始就被基因治疗领导公司Sangamo公司垄断。Sangamo已经研究ZFN基因编辑技术20余年，并且是该技术的主要专利持有者。

该技术发展较为成熟，具有很高的特异性，效率高于被动同源重组。但ZNF技术设计依赖上下游序列，脱靶率高，易导致细胞死亡或者额外突变。

TALEN（Transcription Activator-Like Effector Nuclease，转录激活因子样效应物核酸酶）技术是第二代基因编辑技术。TALEN技术于2011年出现，在2012年被Science列入了年度十大科技突破。

TALEN技术与ZFN技术相比设计更为简单，特异性更高，且价格更低廉。但是装配TALEN编码质粒却是一个冗长的、高强度工作的过程。

2013年，第三代CRISPR/Cas技术的出现才是真正将基因编辑拉入了大众的视野，CRISPR/Cas技术所具有的精准、廉价、易于使用等优点让整个行业快速火热的发展。

2018年，“基因编辑婴儿”事件引发大众舆论，违反医学伦理，普通人也迅速从该事件中了解到基因编辑这一专业名词和其所拥有的巨大能力。

2020年，美国科学家Jennifer Doudna和法国科学家Emmanuelle Charpentier获得诺贝尔化学奖，以表彰她们在基因组编辑方法研究领域做出的贡献。这种基因编辑方法便是第三代基因编辑技术CRISPR/Cas技术。

图源 诺贝尔奖委员会官网

说起诺奖得主Doudna，她不仅是一位出色的基因编辑领域科学工作者，也是一位将科研技术灵活应用到实际需求中的企业创办者。她曾联合创办了CRISPR/Cas9基因组编辑开发先驱Intellia Therapeutics公司（以下简称Intellia）。

Intellia是一家通过使用基因组编辑平台来开发治疗基因相关疾病的疗法以改变患者的生活的基因编辑公司。该公司致力于将基于CRISPR / Cas9技术的研发药物快速转化推向临床，为各种癌症和自身免疫性疾病开发新颖的工程细胞疗法。

该公司成立于2014年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，于2016年2月3日登陆纳斯达克，2016年5月6日IPO上市，股票代码：NTLA，公司市值：7.56亿美元。

2014年成立，2016年上市，Intellia在短短两年间能够拥有如此迅速的发展，可以归结为三个原因：具有世界领先的基因编辑领域科学者、基因编辑所具有的科创领域投资前景、基因编辑的临床应用及Intellia拥有众多大型药企项目合作者。

下面我们将从这三个方面来全方位不同角度的认识Intellia、认识CRISPR/Cas9基因编辑技术。

对基因编辑领域有所好奇的朋友一定对“基因编辑三巨头”都有所耳闻。他们分别是华裔生物学家张锋、法国科学家Emmanuelle Charpentier、美国科学家Jennifer Doudna。张锋和Jennifer Doudna利用CRISPR/ Cas专利技术率先创办了Editas，Emmanuelle Charpentier则创办了CRISPR Therapeutics。

后因专利纠纷Doudna离开Editas参与创办Intellia，Intellia在创立后两年内完成上市。

而提到Intellia人们便会想到诺奖得主Doudna，Doudna现为美国加州大学伯克利分校教授，霍华德·休斯医学研究所研究员。她曾在科罗拉多大学博尔德分校在切赫实验室担任博士后，师从1989年诺贝尔化学奖得主托马斯·罗伯特·切赫。

Jennifer Doudna 图源诺贝尔奖委员会官网

Doudna曾先后获得过2015年生命科学突破奖 、2016年度世界杰出女科学家奖、2020年诺贝尔化学奖等重大奖项。但其实Intellia除了Doudna，还有其他一众在医药领域具有领导性的联合创办者。

创始人兼顾问Andy May，拥有牛津大学化学学士学位和分子生物物理学博士学位，并且是斯坦福大学的Wellcome Trust国际博士后研究员。在参与创办Intellia之前，Andy是Caribou Biosciences的首席科学官，负责CRISPR / Cas9技术平台的开发。他还曾领导过Fluidigm公司的开发团队，率先在单细胞基因组学、高通量测序和结构蛋白质组学等方面做出了贡献。

总裁兼首席执行官John Leonard，约翰霍普金斯大学医学院医学博士。John在从事药品研发工作30年后，于2013年从AbbVie的首席科学官兼研究与开发高级副总裁的职位上退休，后加入了Intellia团队，指导研发工作。

John曾在Abbott Laboratories担任药品研发全球负责人，监督了许多新型疗法的开发。John团队曾两次获得“医药界的诺贝尔奖” ——Prix Galien奖，表彰其在药物研究方面的卓越成就。目前，John除了在Intellia的董事会任职外，他还是IQVIA和IFM Therapeutics的董事会成员。

除此之外，霍华德休斯医学研究所西蒙斯教授学者、纽约洛克菲勒大学细菌学副教授Luciano Marraffini；Atlas Venture的风险合伙人和Omega Funds的管理合伙人、加利福尼亚再生医学研究所（CIRM）和默克塞罗诺（MerkSerono KGaA）独立顾问委员会成员Nessan Bermingham等均参与过创办Intellia公司。

基因领域世界前沿的科学者加上拥有医药行业丰富从业经验的管理者，双重优势的发展下自然吸引了各大投资者的目光。

2014年11月18日，Intellia获得1500万美元的A轮投资，该轮融资由Atlas Venture和诺华领投。

领投者Atlas Venture 成立于1980年，是一家从事早期投资的风险投资机构，主要投资于生命科学和技术创新等领域。在美国、欧洲和亚洲的高科技和生命科学领域有着广泛的投资。自1980年组建以来，其合伙人在超过15个不同国家参与打造了超过300家公司。目前，Atlas公司已募完8支基金，通过波士顿、伦敦、慕尼黑和巴黎等地的办事处管理超过25亿美。

另一领投者则是世界三大药企之一的诺华，业务遍及全球150多个国家和地区，拥有138000名员工。诺华集团拥有多元化的业务组合，涵盖创新专利药、眼科保健、非专利药、消费者保健和疫苗及诊断等多个领域，并在所有领域处于世界领先位置。

不到一年，即2015年9月1日，Intellia又获得了7000万美元的B轮融资，该轮融资由OrbiMed HealthCare Fund Management领投。Fidelity Management and Research Company 、Janus Capital Group及其他企业和机构跟投。创始投资者Atlas Venture和诺华也参与了此次融资。

领投者OrbiMed创立于1989年，是全球最大的专注于生物医疗领域的投资公司。该公司投资项目涵盖生物制药、生命科技、医疗器械、医疗服务及诊断等领域，投资阶段覆盖初创期、成长期、成熟期及上市后。其管理净资产总额约130亿美元。

去年至今，在全球各行业均不同程度受到新冠疫情影响情况下。Intellia却被素有“女版巴菲特”之称的基金经理Catherine Wood持续加仓。Wood表示，基因组股票将在未来五年成为她的投资组合收益主要来源。

她接受Bloomberg News采访时说，“她和她的团队相信，下一代FANG（Facebook、Amazon、Netflix、Alphabet/Google ）将来源于基因组领域，这是因为DNA测序，人工智能和基因疗法的融合将治愈疾病。”

Wood旗下的代表产品有ARKK，在2020年暴涨170%，净值从50美元暴涨至最新的134.81美元。ARKK是方舟金管理规模最大的产品， 总资产规模在暴涨超172亿美元，为全球最大的主动管理ETF之一。

方舟旗下关于基因的投资方向 图源ARK Invest官网

在资本的加持下，Intellia的基因项目也开展得如火如荼：

与诺华签订协议，FDA接受IND申请

成立当年，Intellia就凭借其拥有的基因编辑平台吸引了诺华的关注。在2014年12月，与诺华签订了战略合作和许可协议，致力于利用CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）技术和HSC（造血干细胞）技术加快基于CRISPR/Cas9的新型离体疗法的开发。

2020年3月，美国食品和药物管理局接受了诺华针对镰状细胞病治疗提出的IND申请。该治疗候选物基于HSC的基因组编辑，使用通过Intellia与诺华进行的细胞疗法研究合作确定的CRISPR/Cas9 RNA指南。Intellia也因此有资格获得其他基于此项目的特许权使用费。

互惠互利，与再生元共合作项目已进入临床1期阶段

成立一年半后，即2016年4月，Intellia与再生元签订了许可和合作协议。根据该协议，两家公司基于CRISPR/Cas技术，主要致力于开发和商业化肝脏基因组编辑相关治疗产品，以及在开发过程中同时对CRISPR/Cas技术进行改进，以增强公司基因组编辑平台的功能。

2020年6月再生元和Intellia扩大了合作范围，并将合作期从2022年延长至2024年4月。此次合作扩展，再生元共支付了1亿美元，包括7000万美元的前期现金付款和3000万美元的股权投资。

作为更新的2020年协议的一部分，Intellia和再生元将通过共同拥有的针对性转基因插入功能，来共同开发A型血友病和B型血友病的潜在疗法。

根据2016年原始协议的条款，再生元拥有针对该疾病治疗的靶基因专有权多达10个，这些靶基因主要针对肝脏中的基因编辑。2020年6月，再生元又开发了另外五个体内肝脏靶标，将其靶标上限提高到15个。

Intellia也获得由再生元开发的体内靶标的特许权使用费，并按比例分享共同开发的产品产生的任何利润。再生元也获得了某些Intellia知识产权的免版税特许权使用费，以独立开发和商业化相关的离体CRISPR/Cas9产品。

在互利互惠合作下，由Intellia和再生元共同开发的首个体内候选药物NTLA-2001在2020年11月进入临床1期研究。该药物用于治疗甲状腺素转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）。

图源Intellia官网

获OSR合作相关知识产权独家许可

2017年6月，Intellia与Ospedale San Raffaele（OSR）签订了一项为期三年的研究合作，共同开发基于T细胞的癌症疗法。这项合作开发了Intellia首个离体开发候选药物，所用技术是一种针对Wilms肿瘤蛋白（WT1）的急性髓细胞白血病的T细胞疗法。2019年12月，Intellia获取到合作中开发的OSR知识产权的独家许可，包括针对WT1特异性T细胞受体的专利申请。

国外企业因疫情持续低迷，Intellia却连续两月达成合作协议

2020年6月，Intellia和Teneobio宣布了一项研究合作和许可协议，将Teneobio的重链抗体用于Intellia的下一代工程细胞疗法。此外，Teneobio将利用其专有平台研发针对靶标的新型重链抗体，用于为各种威胁生命的疾病提供工程细胞疗法。Intellia获取到该项合作的独家许可，以用于开发和商业化新型抗体。

仅仅一个月后，即2020年7月，Intellia又与另一家公司GEMoaB达成合作协议，进行联合研究。将GEMoaB的专有RevCAR技术平台与Intellia的专有基因组编辑技术相结合，以开发用于难以治疗的癌症和炎症的同种异体细胞免疫疗法。两家公司将专注于针对选定目标的免疫疗法。此次合作，Intellia将领导研究，并负责临床开发和商业化。

至今 ，Intellia通过与其他企业进行技术和资金的交流，加快其项目的科研进度和商业化进度。Intellia通过应用和优化其CRISPR/Cas9基因组编辑平台，并用此平台进行体内基因编辑药物和离体基因编辑药物的研发。

在体内基因编辑药物研发项目方面，Intellia基于系统脂质纳米颗粒（LNP）的递送系统解锁遗传疾病的治疗方法，可以选择性地敲除致病基因，并通过有针对性的插入来恢复必要的遗传功能。

在离体基因编辑细胞药物研发方面，Intellia专注于工程T细胞疗法，为它们提供特定的增强属性，使它们能够更有效地治疗肿瘤和免疫疾病。Intellia旨在通过更精确，有效和持久的工程细胞疗法来提高治疗的安全性和功效性。

Intellia产品线 图源Intellia官网

如今，基因赛道火热，各路的大神都持续加码。前有基因三巨头带头分别创办了不止一家基因公司：

后有世界级药企拜耳大手笔投资20亿元，收购AskBio生物制药发展基因编辑领域项目。在全球经济受疫情影响持续低迷下，华尔街“女版巴菲特”Catherine Wood更是持续加仓基因公司股票：

2021年，将Wood旗下管理机构持股情况合并来看，他们至少拥有Compugen、Organovo Holdings、Intellia 这三家基因相关公司25%以上的股份。此外，他们还总共持有另外10家基因公司的20%以上的股份。

此外，许多发展成熟的大公司（如辉瑞、诺华、赛诺菲、药明等）都与基因编辑公司有合作在研项目或者是自己有基因编辑在研项目。基因编辑之所以拥有如此大的魅力，来源于它那如上帝手中的手术刀一般的强大功能，为原本绝望的遗传病患者、罕见病患者带去了新曙光。

希望我们能够在伦理的框架内去无限开发基因更多强大的功能，迎来下一个基因革命浪潮！

*封面图片来源：123rf

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