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2022-10-30

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背景：

    尽管人们对新的靶向药物和免疫疗法充满热情，化疗仍然是大多数人类恶性肿瘤的主要治疗手段，无论是单独还是联合。然而，化疗相关不良事件(CAAEs)的负担仍然很高，重要的是，它与相当高的发病率、死亡率和费用相关，影响患者的多个方面，包括身体、情感和社会功能。CAAEs可直接影响患者的预后，并通过影响治疗强度和连续性间接增加癌症复发的风险。对CAAEs的管理方法进行系统性识别和批判性总结的努力仍然有限。

简介：

2022年10月11日，来自美国弗雷德·哈钦森癌症研究中心公共健康科学部的Gary H. Lyman教授课题组在Nat Rev Clin Oncol（IF: 66.7）杂志上发表题为“Mitigating acute chemotherapy-associated adverse events in patients with cancer”的文章^[1]。在本文中，作者回顾了最常见的急性CAAEs对生存、生活质量、功能和/或最佳治疗的延续有重要影响。将重点放在治疗过程中发生的急性毒性，总结其潜在的病理生理学、多因素病因、循证治疗、预防策略和管理建议。作者还总结了有关危险因素的现有证据，有效的风险评估工具和其他努力，以优化最有可能受益的患者的症状控制，以实现急性CAAEs的预防和治疗个性化。最后，讨论了正在开发中的创新症状监测和支持性治疗干预措施，以进一步改善癌症患者的预后。

主要结果：

重度发热性中性粒细胞减少症。

背景。严重中性粒细胞减少(SN);4级:当中性粒细胞绝对计数为每微升血液中500个中性粒细胞时发生。发热性中性粒细胞减少症(FN)定义为中度中性粒细胞减少症或SN患者的单次温度≥38.3℃(或38.0℃≥1小时)(＜每微升1000中性粒细胞;3级或4级)，表示有生命危险的医疗紧急情况，需要立即评估并使用经验广谱抗生素治疗，同时等待微生物培养和影像结果。

风险因素。FN的风险与化疗后观察到的中性粒细胞减少的严重程度和持续时间直接相关。在随机对照试验和现实世界的研究中，在治疗的第1周期中，当大多数患者接受全剂量化疗时，一直观察到初始FN事件的最大风险。在随后的周期中，这一风险较低，通常是因为RDI由于剂量减少和延迟而降低，和/或由于对随后的FN事件采取了预防性干预措施而降低。

图1：癌症患者的急性和慢性/晚期化疗相关不良事件

处理和指南。尽管在过去几十年里，FN的治疗取得了相当大的进展，但FN患者仍然存在长时间住院、严重并发症和死亡的风险，这突出表明需要对高危人群采取预防措施。在实体肿瘤患者中，如果中性粒细胞减少预计不会持续超过7天，预防性使用抗生素并不能提高生存率，对严重感染的影响有限，并可能大幅增加抗微生物药物耐药性的风险，导致感染的临床结果更糟。一项对包括3,500名实体肿瘤或淋巴瘤患者在内的17项RCTs的Meta分析显示，G-CSF的初级预防(从第一个化疗周期开始)与FN的相对风险(RR)显著降低相关(RR 0.54;P＜0.001)、感染相关死亡率(RR 0.55;P=0.018)和早期全因死亡率(RR 0.60;P = 0.002)与无预防或安慰剂相比。

创新策略。除了最初的短效形式的G-CSF需要在化疗后1-2天开始每天注射外，聚乙二醇长效版本的G-CSF可以在每个化疗周期给药一次，在预防FN方面显示出类似的效果。此外，一种体内注入器已被批准在化疗当天放置，可按照家庭推荐的时间表自动输送长效G-CSF。新的竞争性或添加药物，如CDK4/6抑制剂trilaciclib，已被开发以降低化疗相关FN的风险。这种药剂在细胞周期的G1期暂时阻止依赖CDK4/6进行增殖的造血干细胞和淋巴细胞，保护它们免受化疗的影响。某些癌症细胞，如小细胞肺癌细胞，由于RB1的缺失而独立于CDK4/6进行复制。因此，在这些癌症类型的患者中，trilaciclib似乎不会干扰化疗的效果，同时对造血功能受损提供保护。

图2：发热性中性粒细胞减少

静脉血栓栓塞（VTE）。

风险因素。CAT的主要危险因素，通常被称为Virchow三联征，包括血液高凝、内皮损伤和静脉停滞。CAT反映了上述VTE危险因素、与癌症及其治疗直接相关的危险因素以及可能由各种生理和分子生物标记物调节的患者相关危险因素的多因子相互作用。癌症患者比一般人群的个体有更大的血栓负担，这是由于许多血栓前刺激，包括侵袭性肿瘤生物学，反映在更高级别的肿瘤和更高的肿瘤分期，可能存在某些体细胞癌症突变和种系血栓前改变。在最常见的实体肿瘤患者中，胰腺癌、胃癌和中枢神经系统(CNS)癌症的VTE风险最高，而肺癌、卵巢癌、睾丸癌和尿路上皮癌的VTE风险中等。

处理和指南。各种抗凝剂既可用于静脉血栓栓塞的治疗，也可用于癌症患者的血栓预防。在被认为静脉血栓栓塞风险增加的流动癌症患者中，低分子肝素(LMWHs)降低了近50%的相对风险，尽管他们的平均ARD为5%。然而，值得注意的是，在对高危胰腺癌患者使用高血栓预防剂量的试验中，VTE的ARD为~10%。重要的是，在LMWHs的RCTs中观察到的大出血风险的绝对增加在癌症亚型中一般≤1%。一项对个体患者数据的Meta分析证实了低分子肝素在癌症患者血栓预防中的安全性和有效性。所有患者均常规治疗症状性静脉血栓栓塞;然而，癌症患者中无症状的未治疗的亚节段和远端静脉血栓栓塞常被视为更严重血栓负担的早期预兆。

创新策略。静脉血栓栓塞和出血并发症的新生物标志物正在进行评估，以进一步提高对高危患者的识别，从而实现增强的针对患者的血栓预防。D-二聚体检测可能有助于进一步改善风险分层，但该检测在医疗机构之间的标准化仍然难以实现。最佳监测对患者功能、生活质量和患者报告结果的影响，以及个性化VTE筛查和更好地遵守CPGs，有望进一步降低与VTE相关的发病率和潜在的死亡率。

图3：静脉血栓栓塞

恶心、呕吐。

风险因素。化疗引起的恶心、呕吐（CINV）的严重程度、发病时间和症状持续时间在个体患者和化疗药物之间差异很大。既往化疗后CINV控制不良的患者在相同方案的后续周期中风险最大。CINV多见于较年轻的个体(60岁)、有妊娠晨吐史的妇女以及有晕动病或焦虑史的患者。

处理和指南。对CINV相关途径的识别有助于指导预防CINV的抗吐剂的选择和时机。5-HT3拮抗剂，如恩丹西琼和格拉司琼，主要用于预防急性CINV，而NK-1R拮抗剂，如福萨吡坦，可有效减少延迟CINV。与D2多巴胺受体相比，抗精神病药物奥氮平对5-HT2A血清素受体具有更强的亲和力，并在CINV高危患者中与上述药物联合使用时显示出进一步的催吐控制效果。由于炎症对CINV风险和严重程度的影响，地塞米松经常被添加到几乎所有风险水平的止吐药中。

现在有许多新的抗吐药物和组合可以减少恶心和呕吐的发生率和严重程度。来自ASCO、MASCC和NCCN的CPGs都是根据CINV的相关风险对化疗药物进行分类的，可分为高(＞90%)、中等(30-90%)、低(10-30%)或最低(＜10%)。成人联合化疗方案的止吐覆盖范围应调整为止吐风险最大的抗肿瘤药物。对于接受高呕吐风险化疗的成人，建议使用四种药物组合，包括NK-1R拮抗剂、5-HT3拮抗剂、地塞米松和奥氮平，后两种药物持续治疗2-4天。

图4：化疗引起的恶心和呕吐

肿瘤溶解综合征。

背景。肿瘤溶解综合征(TLS)是一种肿瘤急症，由大量肿瘤细胞溶解导致危及生命的代谢紊乱。尽管TLS可以自发发生，但它通常发生在侵袭性血液系统恶性肿瘤治疗后，包括急性白血病与非常高的白细胞计数和高级别淋巴瘤伴随着快速增殖的实体瘤。TLS是由癌细胞死亡后细胞内内容物迅速释放到血液中引起的，包括核酸、钾、乳酸脱氢酶和磷。

处理和指南。积极的水合作用和低尿酸血症药物的使用是TLS预防的基础。尿量的测量和血清电解质和尿酸水平的一系列测定是监测TLS风险增加患者的关键临床参数。静脉水合的目的是加强肾脏灌注，促进高排尿量，以降低尿酸和/或磷酸钙在小管沉淀的风险。然而，对于急性肾损伤或心功能不全的患者，维持体液平衡和防止容量过载是必要的。TLS问题国际专家小组建议，TLS风险增加的成年人最初应每天静脉注射2-3升/平方米的液体。一旦诊断出TLS，治疗包括电解质和尿酸异常的管理和必要时的肾脏替代治疗。

图5：肿瘤溶解综合征

结论和展望：

尽管靶向癌症疗法和免疫疗法取得了巨大进展，但全身化疗仍然是抗癌治疗的主流，也是大多数联合疗法的支柱。因此，CAAEs继续对临床结果、生活质量和安全提供最佳有效化疗的能力有主要的负面影响。CAAEs对长期身体、情感和社会心理功能的全面影响，以及由此产生的残疾，仍需要在越来越多的癌症幸存者中进行评估。然而，关于CAAEs对失业、经济负担和整体社会困境等社会经济问题影响的数据仍然有限。

在过去几年进行的临床研究中，CAAEs的监测、风险评估、治疗和预防取得了实质性进展。我们预计，正在进行的针对潜在病理生理学的研究、最佳生物标志物的识别以及包括心理社会、康复和补充医学、先进多学科护理、远程监测和患者指导在内的新型支持性护理方法的实施，将会带来相当大的额外进展。密切的症状监测和患者报告的结果已经被证明可以改善患者监测，降低死亡率和降低CAAEs的发生率。此外，老年病学评估工具为老年患者提供了增强的毒性评估和预防。总之，癌症支持治疗领域的未来从未像现在这样充满希望。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41571-022-00685-3

参考文献：

[1] Kuderer NM, Desai A, Lustberg MB, Lyman GH. Mitigating acute chemotherapy-associated adverse events in patients with cancer. Nat Rev Clin Oncol. 2022 Oct 11. doi: 10.1038/s41571-022-00685-3. Epub ahead of print. PMID: 36221000.

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