BMC BIOL(IF6.723)暨南大学和浙江中医药大学附属第一医院团队在小檗碱治疗多发性骨髓瘤研究方面取得进展

【题目信息】

Identification of berberine as a novel drug for the treatment of multiple myeloma via targeting UHRF1

【摘要部分】精华部分

背景：目前针对多发性骨髓瘤（MM）的疗法与毒性和耐药性相关，对新型有效疗法的突出需求。小檗碱（BBR）是一种来自黄连类药用植物的植物生物碱，具有抗肿瘤作用，包括抗多发性骨髓瘤（MM）。但先前尚未描述抗MM作用的潜在分子机制。这项研究旨在确定小檗碱的靶标及其参与对MM的治疗活性的相关机制。结果：我们证明了BBR处理可在体外杀死MM细胞，并延长了携带MM异种移植物的小鼠的体内存活。结合表面等离子体激元共振（SPR）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的筛选方法将UHRF1（具有PHD和RING Finger域1的泛素样蛋白）确定为BBR的潜在靶标。结合分子对接和SPR分析，我们确认UHRF1是BBR结合蛋白，并发现BBR在串联tudor域和植物同源域（TTD-PHD域）中结合UHRF1。BBR处理可通过泛素依赖性蛋白酶体系统诱导UHRF1降解，并在MM细胞中重新激活p16INK4A和p73。UHRF1的过表达促进MM细胞增殖，并使MM细胞对BBR更具有抵抗力，而用siRNA沉默UHRF1则减弱了BBR诱导的细胞毒性。结论：总之，我们的研究已确定UHRF1是BBR的直接靶点，并且尚未发现参与BBR抗MM活性的分子机制。通过BBR靶向UHRF1可能是针对MM的新型治疗策略。

【结果部分】

1.BBR诱导的体外细胞生长抑制作用转化为体内抗MM活性

小檗碱结构：

本研究证明了BBR处理可在体外杀死MM细胞，并延长了携带MM异种移植物的小鼠的体内存活。

2.使用SPR-LC MS/MS方法筛选BBR的潜在靶点

结合表面等离子体激元共振（SPR）和液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）的筛选方法将UHRF1（具有PHD和RING Finger域1的泛素样蛋白）确定为BBR的潜在靶标。

3.BBR可直接与TTD-PHD域中的UHRF1结合

结合分子对接和SPR分析，我们确认UHRF1是BBR结合蛋白，并发现BBR在串联tudor域和植物同源域（TTD-PHD域）中结合UHRF1。

4.BBR促进UHRF1蛋白降解并重新激活多个TSG

BBR处理可通过泛素依赖性蛋白酶体系统诱导UHRF1降解，并在MM细胞中重新激活p16INK4A和p73。

5.BBR通过泛素蛋白酶体系统途径诱导UHRF1降解

6.UHRF1对MM细胞增殖的体外作用

UHRF1的过表达促进MM细胞增殖，并使MM细胞对BBR更具有抵抗力，而用siRNA沉默UHRF1则减弱了BBR诱导的细胞毒性。

【结论部分】

总而言之，我们的研究确定UHRF1是BBR的直接靶点，并且报道了BBR抗MM活性的分子机制。通过BBR靶向UHRF1可能是针对MM的新型治疗策略。

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