【写在前面】：今天推荐的是由河北医科大学第四医院与秦皇岛市第一医院研究团队近期发表于Cell Death & Disease（IF6.304）的一篇文章，揭示葛根芩连汤通过重塑肠道菌群和肿瘤微环境，增强PD-1阻断剂在结直肠癌中的作用，并具有微卫星稳定性。

【期刊简介】

    致力于促进实验和内部医学领域的多元化和综合性，其专长包括癌症，免疫力和神经科学。现在正在接受一个新领域的文章：癌症新陈代谢。细胞死亡与疾病试图涵盖细胞死亡的翻译含义的广度，特别集中的主题将包括但不限于以下内容：实验医学、癌症、免疫、内科、神经科学、癌症新陈代谢。

     OA期刊，审稿周期一般为1~5个月。版面费$ 4170。

【题目及作者信息】

 Gegen Qinlian decoction enhances the effect of PD-1 blockade in colorectal cancer with microsatellite stability by remodellingthe gut microbiota and the tumour microenvironment

【摘要部分】

靶向PD-1的治疗性抗体在癌症治疗中取得了重大突破。但是，大多数结直肠癌（CRC）病例是微卫星稳定（MSS），并且对基于PD-1的免疫疗法无反应。联合疗法将是克服这一局限性的理想策略。葛根芩连汤（GQD）是一种经典的传统中药（TCM）复方，经临床证明可有效治疗溃疡性结肠炎（UC）和2型糖尿病（背景）。在这里，一项全身药理研究表明，GQD通过人体中的多个靶标和途径起作用。GQD和抗小鼠PD-1的联合治疗有效抑制了异种移植模型中CT26肿瘤的生长。肠道菌群分析显示，GQD和抗小鼠PD-1的联合治疗显著丰富了s__Bacteroides_acidifaciens和s__uncultured_organism_g__norank_f__Bacteroidales_S24-7_组。根据代谢组学分析，在联合治疗组中发现代谢物发生了明显变化。探索了两种代谢信号传导途径，即甘油磷脂代谢和鞘脂代谢。特别是，我们发现与GQD和抗小鼠PD-1联合治疗可显著增加外周血和肿瘤组织中CD8+T细胞的比例。GQD和抗小鼠PD-1的直接治疗可增加IFN-γ的表达，这是抗肿瘤免疫治疗中的关键因素。此外，GQD与抗小鼠PD-1的联合疗法可下调PD-1并增加IL-2水平，这表明该联合疗法可通过抑制抑制性检查点有效恢复T细胞功能（结果）。中药配方GQD与PD-1阻滞剂的免疫治疗相结合可以为CRC患者MSS肿瘤的治疗提供新的思路（结论）。

（主要看原文表达，有助于我们自行撰写SCI）

【前  言】

    我们假设葛根芩连汤GQD可以对CRC产生抗肿瘤作用，并可与MSS患者的免疫治疗药物联合使用。在本研究中，系统药理学研究的目的是揭示GQD和抗鼠PD-1联合治疗的靶点和功能。然后，我们探讨了GQD和抗鼠PD-1联合治疗对小鼠结直肠癌细胞系结直肠26(CT26)诱导的异种移植肿瘤的影响，该细胞系为MSS。此外，通过评估肠道微生物群、代谢组学图谱和肿瘤微环境(TME)，进一步评估GQD和抗鼠PD-1联合治疗对小鼠结直肠癌的影响)。我们的广泛研究为GQD和抗鼠PD-1联合治疗提供了实验证据，并强调了CRC的新治疗策略。

【结果部分】

1.葛根芩连汤色谱分析。

混合标准溶液（A）和样品溶液（B）的色谱图。

1：葛根素；2：黄豆苷；3：甘草苷；4：黄芩苷；5：小檗碱；和6：汉黄芩苷

2.结肠癌GQD的潜在抗肿瘤机制。

3. GQD与抗鼠PD-1联合治疗抑制结肠癌的体内肿瘤生长。

4.GQD调节肠道微生物群组成。

5.GQD持续调节肠道微生物群，增强抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。

6.GQD和抗鼠PD-1联合治疗可引起血脂和代谢物的特异性变化。

7.GQD和抗鼠PD-1联合治疗增强全身免疫和抗肿瘤免疫。

【结论与讨论】

      大多数结直肠癌CRC对免疫治疗没有反应。我们发现，与GQD和抗鼠PD-1联合治疗通过促进CD8T细胞在肿瘤组织中的浸润来增强抗肿瘤活性，这与先前的报道一致。IFN-γ是一种多效性细胞因子，参与肿瘤免疫编辑的所有三个阶段，如消除、平衡或休眠和逃逸，在克服肿瘤逃逸具有良好的前景。接受GQD和抗鼠PD-1联合治疗的小鼠在肿瘤组织中也有较高水平的IFN-γ，提示宿主免疫应答有所改善。我们还观察到，接受GQD和抗鼠PD-1联合治疗的小鼠肿瘤组织中PD-1水平较低，IL-2水平较高。低PD-1和高IL-2水平是抗病毒T细胞恢复功能的重要指标。在本研究中，与GQD和抗鼠PD-1联合治疗可下调PD-1和增加IL-2的表达，提示联合治疗可通过抑制抑制检查点有效地恢复T细胞功能。

    我们的临床前发现表明，GQD和抗鼠PD-1mAb联合治疗在体内表现出显著的抗肿瘤作用，表明该方案是一种很有前途的治疗方案来治疗CRC亚型。本文提出，结合GQD和抗PD-1药物是免疫治疗药物和中医联合治疗领域的一种潜在策略，尽管需要进一步的详细实验室调查来充分验证这种有前途的组合。

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