【天然产物可投-中科院1区-IF近10】南京中医药大学：姜黄素减轻肝纤维化的作用机制
【期刊简介】
杂志官方主页链接
（https://www.journals.elsevier.com/redox-biology/）
图文摘要被特殊要求，两周给出一审结果，审稿周期较快，一般为1~3个月，年刊近300。版面费约$3000。
【题目及作者信息】
Curcumin blunts epithelial-mesenchymal transition of hepatocytes toalleviate hepatic fifibrosis through regulating oxidative stress and autophagy
【摘要部分】
肌成纤维细胞（MFB）的大量生产和激活是肝纤维化发展的关键。在许多研究中，已经证明肝细胞是MFB的重要组成部分，并且可以在肝纤维化过程中通过上皮-间质转化（EMT）转化为MFB。在我们以前的研究中，我们证实姜黄素抑制EMT进程和肝细胞分化成MFB。另外，在以前的研究中，已经表明自噬在调节细胞EMT过程中起重要作用（背景）。本研究显示姜黄素通过激活自噬抑制TGF-β/Smad信号传导，从而抑制EMT。Smad2和Smad3降解性多泛素化的机制可能是通过抑制四三肽重复域3（TTC3）并诱导Smad泛素化调节因子2（SMURF2）的泛素化和蛋白酶体降解，这是由于肝细胞自噬的增加。姜黄素通过激活PPAR-α抑制肝细胞中活性氧（ROS）的水平和氧化应激，并调节自噬AMPK和PI3K/AKT/mTOR的上游信号通路，从而导致肝细胞自噬流量的增加。在这项研究中，我们证实姜黄素可通过激活自噬有效地减少了肝细胞中EMT的发生并抑制了细胞外基质（ECM）的产生，这为肝纤维化提供了一种潜在的新型治疗策略。
（主要看原文表达，有助于我们自行撰写SCI）
【前 言】
长期以来，姜黄素的药理作用和临床发展一直是国内外医药领域的研究热点。在我们的研究中，我们发现姜黄素可以有效地抑制HSC的激活，在体内和体外发挥强烈的抗纤维化作用，在各种类型的肝损伤中对肝细胞具有选择性保护作用。此外，我们还发现姜黄素可以抑制缺氧诱导的EMT过程，减少ECM的产生，这可能是由于姜黄素调节转化生长因子-β(TGF-β)信号通路相关蛋白的表达。然而，调控所涉及的具体潜在机制有待阐明，需要进一步深入研究。
【结果部分】
1.姜黄素抑制肝纤维化和上皮间充质转换，激活体内自噬。
2.姜黄素抑制肝纤维化和上皮间充质转换，激活体外自噬。
3. 姜黄素调节肝细胞自噬，抑制肝细胞上皮间充质转换。
4.姜黄素通过阻断TTC3/SMURF2/SMADs轴抑制肝细胞上皮间充质转换。
5.姜黄素通过调节AMPK/PI3K/AKT/mTOR信号，促进自噬激活。
6.姜黄素需要PPARα上调，以诱导自噬激活和抑制肝细胞上皮间充质转换。
7.姜黄素通过调节体内自噬信号，抑制肝细胞上皮间充质转化，减轻肝纤维化。
8.图文摘要：姜黄素通过调节氧化应激和自噬作用抑制肝细胞上皮间充质转化的机制。
【结论与讨论】
EMT是从上皮表型向间充质表型的动态转变。自噬是一种复杂的代谢过程，细胞通过它降解功能失调或无用的细胞质成分。自噬是大多数细胞的自吞噬过程，负责维持细胞的稳态。当细胞经历饥饿或摆脱受损的细胞器和多余或错误折叠的蛋白质时，自噬会迅速增加。在本研究中，我们证明姜黄素在大鼠模型和细胞实验中都以剂量依赖性的方式增加自噬蛋白的表达。为了阐明姜黄素，EMT和自噬之间的关系，通过siRNA方法建立了两个体外模型：一个正常的自噬模型和一个丢失的自噬模型。正如预期的那样，姜黄素通过增强自噬来减轻肝细胞EMT。我们仍然面临两个问题。一是自噬如何影响EMT过程，二是姜黄素如何影响自噬。
在本研究中，我们发现姜黄素恢复了PPAR-α的表达，其激活导致氧化应激水平降低。因此，姜黄素以剂量依赖性的方式增加AMPK，降低PI3K/AKT/mTOR的表达，调节自噬的上游信号，从而增强自噬，这在以前的几项研究中已经有报道。为了进一步证实实验结果，我们使用GW6471抑制PPAR-α的表达。我们发现肝脏FI-brosis和EMT的指标增加，自噬蛋白的表达减少，从而降低了姜黄素的治疗效果。最后，我们使用PPAR-α和肝脏自噬特异性敲除小鼠进一步验证结果，这与先前的发现是一致的。
总之，我们的发现证实姜黄素有效地改善了CCl4诱导的大鼠肝纤维化，抑制了肝细胞的EMT过程。这可能是由于姜黄素增强肝细胞自噬水平(图8)。因此，我们的数据为姜黄素的抗纤维化机制提供了进一步的支持。姜黄素有望成为治疗肝纤维化的有效药物，为临床治疗提供有效的参考和指导。
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