【中药药理-药学1区-IF5+】湖南中医团队揭示雷公藤红素抗肾癌机制通过LXRα/ABCA1途径诱导脂肪吞噬

原创 Mr lucky yang 如沐风科研

收录于合集

【写在前面】：本期推荐的是由湖南中医药大学药学院发表于Acta Pharmaceutical Sinica（IF5.064）的一篇文章，揭示雷公藤红素在透明细胞肾细胞癌中通过LXRα/ ABCA1途径诱导脂肪吞噬。雷公藤红素被《Cell》杂志列为最有可能也最值得开发为现代药物的天然化合物。

【期刊简介】

图片源自杂志官网

杂志主页链接

（网址https://www.chinaphar.com/）

【接收范围及审稿周期】

是中国药理学会和中国科学院上海药物研究所的官方刊物，每月英文出版。

鼓励药理学和生命科学各个领域的论文投稿。特别感兴趣的主题包括但不限于神经药理学，心血管和肺部药理学，胃肠道和肝脏药理学，泌尿生殖，肾脏和内分泌药理学，免疫药理学和炎症，分子和细胞药理学，抗癌药理学，临床药理学，药物发现，药理学和药代动力学。

选择性OA期刊，审稿周期一般为3~5个月。版面费见下面截图。

【题目及作者信息】

Celastrol induces lipophagy via the LXRα/ABCA1 pathway in clear cell renal cell carcinoma

【摘要】

雷公藤红素Celastrol是一种源自传统中药雷公藤的三萜烯，具有潜在的抗癌活性。在本研究中，我们研究了Celastrol对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的抗癌作用及其潜在机制。利用癌症基因组图谱（TCGA）数据库和基因型组织表达（GTEx）数据库，我们进行了生物信息学分析，结果表明ccRCC组织中肝X受体α（LXRα）和ATP结合盒转运蛋白A1（ABCA1）的mRNA水平分别为明显低于邻近正常组织。通过4个ccRCC临床标本的免疫印迹分析证实了这一结果，该结果表明LXRα和ABCA1的蛋白表达被下调。在一组ccRCC细胞系（786-O，A498，SN12C和OS-RC-2）中获得了相似的结果。在786-O和SN12C细胞中，用Celastrol（0.25–2.0μM）浓度处理可抑制细胞增殖，迁移和侵袭以及上皮-间质转化（EMT）过程。此外，我们证明了Celastrol通过减少脂质蓄积抑制了786-O细胞的侵袭。celastrol浓度依赖性地促进自噬以减少脂质的储存。此外，我们揭示了Celastrol可以通过在786-O细胞中诱导脂肪吞噬作用来显着激活LXRα信号传导，并降解脂质滴。最后，celastrol通过ABCA1促进了786-O细胞的胆固醇外流。在高脂饮食促进的ccRCC细胞系786-O异种移植模型中，给予Celastrol（0.25，0.5，1.0 mg·kg-1·d-1，持续4周，即i.p.）剂量依赖性地抑制了肿瘤组织中LXRα和ABCA1蛋白的表达，从而抑制了肿瘤的生长。总之，这项研究表明，雷公藤红素通过激活LXRα触发ccRCC的脂肪吞噬，促进ABCA1介导的胆固醇外流，抑制EMT进展，并最终抑制细胞增殖，迁移和侵袭以及肿瘤的生长。因此，我们的研究提供了证据，表明Celastrol可以用作基于脂质代谢的抗癌治疗方法。

图文摘要

celastrol通过触发LXRα介导的吞噬作用，促进经由ABCA1的胆固醇外排并损害EMT过程来抑制ccRCC细胞的迁移和侵袭。

【前言】

肾透明细胞癌（ccRCC）是肾癌最常见的组织学亚型，占肾癌的75～80％，在我国的发病率呈现逐年上升趋势，具有进展快，易转移，预后差和易复发等特点，目前尚无行之有效的药物。2007年，雷公藤红素被《Cell》杂志列为最有可能也最值得开发为现代药物的天然化合物。

湖南中医药大学药学院覃丽教授聚焦“肿瘤转移”和“脂质代谢紊乱”这两项科学问题，深入研究了雷公藤红素调节脂质代谢发挥抗ccRCC活性的分子机制。通过对362例ccRCC病例进行临床特征分析，发现高水平的LDL、TG、TC，低水平的HDL与ccRCC的发病风险呈正相关。采用基因芯片筛选出雷公藤红素调节脂质代谢的差异表达基因。进一步基于癌症基因组图谱（TCGA）数据库、临床水平及动物实验发现参与调控胆固醇流出和转运的LXRα、ABCA1、CAV-1是防治肾癌的潜在靶点。深入机制发现雷公藤红素通过激活LXRα诱导脂自噬，促进ABCA1介导的胆固醇流出，阻断上皮间充质转化进程，抑制ccRCC侵袭迁移。此外，雷公藤红素还可通过抑制CAV-1和LOX-1结合，减少脂质蓄积，阻断Wnt/β-catenin信号通路，抑制肿瘤干性特征，进而延缓ccRCC发展。

本次推文探讨雷公藤红素在透明细胞肾细胞癌中通过LXRα/ ABCA1途径诱导脂肪吞噬。

【结果部分】

1.ccRCC中LXRα和ABCA1的表达上调。

2.Celastrol（CeT）降低了ccRCC细胞的迁移和侵袭能力。

3.Celastrol抑制ccRCC细胞中的脂质蓄积并调节脂质代谢相关基因的表达。

4.Celastrol诱导的自噬减少脂质积累。

5.Celastrol诱导的LXRα依赖性脂肪吞噬

6.Celastrol通过ABCA1促进胆固醇外流

7.Celastrol抑制了HFD诱导的裸鼠中ccRCC肿瘤的生长。

【讨论部分】

本研究提示celastrol在ccRCC中的抗癌作用是通过激活LXRα信号来触发LDs的自噬和降解，进而促进ABCA1介导的胆固醇外流并损害EMT的进程，最终抑制了ccRCC的迁移和侵袭。此外，这项研究还发现了脂肪吞噬的关键功能，对脂代谢紊乱的癌症可能具有重要意义。综上所述，这些结果表明增强自噬的治疗策略可能构成预防脂质代谢疾病和相关病理的潜在方法。对中药进行深入而严格的分子分析可能会揭示预防或治疗癌症的新策略。需要进行临床研究以评估传统药物的疗效和安全性。将传统医学纳入常规治疗方案可能是将来ccRCC治疗的替代方法。因此，总的来说，这些发现提供了与脂肪吞噬有关的雷公藤的抗癌活性的见解。

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