解码Paxlovid：没有神药，只有药神
以下文章来源于果壳硬科技 ，作者李拓 杨景诒
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事情大家已经知道了：新冠明星药帕克洛韦德（Paxlovid），在2022年医保谈判中出局。作为全球首款获得FDA批准的新冠口服药，帕克洛韦德自诞生以来就从未离开媒体聚光灯，辉瑞也很乐观地预计，这款该药有望在2022年给辉瑞带来220亿美元营收[1]。
不过，你也许会好奇，这款药到底是如何研发出来的？很难造吗？高昂的售价背后，成本几何？还有哪些同类药值得期待？
在果壳硬科技2022年4月25日的推送中，我们曾回答了这些问题，本次重发，我们将文中的数据、供应链、监管信息更新至2023年1月6日，与各位读者分享。
李拓、杨景诒 | 作者 李拓 | 编辑 果壳硬科技 | 策划
帕克洛韦德（Paxlovid）的故事可能相当久远，让我们先从猫聊起。
治猫病的“路线问题”
猫传染性腹膜炎（猫传腹），由冠状病毒FIPV（feline infectious peritonitis virus）引发，一度是猫科动物的不治之症。本世纪初，人们开始研究使用一种代号GC376的药物来治疗该病。
GC376是一种3CL蛋白酶抑制剂（3CL pro），其作用原理是：通过抑制冠状病毒3CL蛋白酶（3C-like protease），从而抑制病毒蛋白的形成，最终使病毒合成和复制失败。
2018年，动保公司Anivive从堪萨斯州立大学动物学院的两名研究者张京玉（장경옥/Kyeong-Ok Chang）、金允贞（김윤정/Yunjeong Kim）手中买下专利，进行全球商业化开发。[3]
不过，GC376的商业化之路并不平坦。2015年的一项试验结果就表明，在注射了GC376之后，参与试验的20只猫仅有7只活了下来[4]；2020年一项研究表明，GC376还需要与阿莫地喹合用[5]。这意味着，GC376对猫传腹的实际治疗效果一般。
于是，GC376很快让位于GS441524（俗称GS441）。
GS441是一种核酸类似物，其原理是抑制“RNA依赖RNA聚合酶”（RdRp），其代谢产物可以竞争性地令病毒RNA复制出错，进而终止病毒复制，简称RdRp抑制剂，治疗猫传腹的效果更好。[6][7]
虽然GS441的发明者吉利德在2018年3月为该药申请了治疗猫传腹的专利（2020年6月公告，专利号US 20180296584 A1）[8]，但认为该药更适合治疗埃博拉病毒和人类冠状病毒感染，因此也为该药申请了治疗丝状病毒感染（专利号US 20180311263 A1）[9]和冠状病毒感染的专利（专利号US 20170071964 A1）[10]。但吉利德至今没有将GS441作为兽药生产和销售，导致这款猫传腹“神药”，至今还是成为养猫人“黑市”抢手货。[11]
爱猫心切的人类治疗猫传腹的两种药，也代表了对抗冠状病毒的两条技术路线：一个是3CL蛋白抑制剂（GC376），另一个是核酸抑制剂，即RdRp抑制剂（GS441）。新冠疫情爆发后，人们也从这两条技术路线中获取灵感。
沿着RdRp抑制剂的路线，人们找到了GS441的药物前体GS5734，一种同样对猫传腹效果明显的分子，2020年，它被称为“瑞德西韦”（Remdesivir），广为人知；默沙东的莫诺拉韦（Molnupiravir，或译莫努匹韦）也是一种RdRp抑制剂。而实践证明，瑞德西韦和莫努匹拉韦的抗新冠效果都不甚出色。
沿着GC376代表的3CL抑制剂的路线，辉瑞最终发现了帕克洛韦德（Paxlovid）组合疗法。
一款明星新冠药的诞生
帕克洛韦德的研发并非从零开始，而是辉瑞研究人员翻检故纸堆的结果。
2002年底，“非典”（SARS）爆发，全球药企也针对SARS冠状病毒研发特效药，其中辉瑞在2003年研发出一款候选药物，代号PF-00835231，就在他们准备进行临床试验时，SARS疫情得到了控制，开发计划也就此搁置。
17年后，新冠疫情爆发。2020年3月，辉瑞在与拜恩泰科（BioNTech）开展mRNA新冠疫苗研发的同时，也启动了口服药的研发工作。研究人员发现，PF-00835231与“非典”病原SARS-CoV的结合位点，同样存在于新冠病原SARS-CoV-2，这意味着PF-00835231也许对新冠病毒同样有效（测试证明，确实如此），但静脉注射剂型太过繁琐，辉瑞决定将之改造成口服剂型。
PF-00835231富含氢键，口服后无法被肠胃吸收。因此难点就是：在不改变药物抗病毒特性的前提下消除氢键，并保证药物活性。辉瑞团队大胆且巧妙地使用了三氟乙酰胺，提高了药物生物利用率。
到2020年7月22日，适合口服的新候选药物诞生了，2020年9月1日，实验大鼠的药代动力学研究结果揭晓，才确定了这个代号PF-07321332的候选药物是辉瑞口服药的最终研究成果。[12]
PF-07321332被命名为奈玛特韦（Nirmatrelvir）。
2021年11月2日，辉瑞研究团队在《科学》杂志（Science）在线发表了辉瑞口服药PF-07321332的完整研究论文[13]；两周后的11月16日，辉瑞将奈玛特韦（Nirmatrelvir）与利托那韦（Ritonavir）组合起来，命名为帕克洛韦德（Paxlovid），向FDA申请紧急使用授权。
其组合原理是：奈玛特韦可抑制新冠病毒蛋白的合成，但该药会被肝脏中一种名为CYP3A4的酶快速降解。这时就需要用利托那韦抑制CYP3A4的活性，进而将奈玛特韦的血药浓度维持在一定水平[14]，以保证一日两次的治疗效果。
2021年12月22日，帕克洛韦德成为首款获得FDA紧急批准的新冠口服药。
在获批前的11月18日，美国政府以52.9亿美元的价格向辉瑞订购了1000万疗程 [15]；2022年1月4日，又向辉瑞追加1000万疗程订单。[16]
先来算一笔账：一盒帕克洛韦德为一疗程，为五天的口服量，包含五板药（每板供一天两次服用），每次150mg的两粒奈玛特韦和一粒100mg的利托那韦。也就是说，每一个疗程需服用1.5g奈玛特韦，1g利托那韦。因此美国政府2000万疗程的订单，共需30吨奈玛特韦。这只是成品规模，还不算全部步骤的原料。
一山放过一山拦，接下来，辉瑞要解决的问题是：如何大规模生产帕克洛韦德。
中国制造在哪里
30吨药多吗？
2020年7月，美国政府首次向辉瑞下单购买mRNA新冠疫苗，规模多达1亿剂[17]。相比之下，2000万疗程的口服药量看起来不很多。但对辉瑞而言，这显然不容易。
拿到第二笔订单之后，辉瑞对外表示，即使加速，首批1000万的订单也要在2022年6月才能交付，第二批1000万疗程交付时间则为9月[16]。在2022年摩根大通医药年会（JPM）期间，辉瑞CEO艾伯乐（Albert Bourla）披露了更详细的产能和交付进度：2022年第一季度可制造600万~700万疗程，到当年二季度末，帕克洛韦德的总产量将达到3000万疗程，年底达到1.2亿疗程。[18]
宇宙药厂辉瑞遇到了什么问题？
帕克洛韦德包含两种成分：奈玛特韦和利托那韦。果壳硬科技团队发现，从专利分布和当前市场行情来看，利托那韦并不难造。
利托那韦最早由雅培（Abbott）的子公司雅培生命研发，1996年，FDA批准利托那韦注射液和胶囊用于治疗HIV感染[19]，2013年，雅培生命拆分独立成新公司艾伯维（Abbvie），后者继承了利托那韦的专利，生产利托那韦片“艾治威”。
新冠大流行初期，洛匹那韦-利托那韦（即抗HIV组合药物“克力芝”）曾用于新冠治疗试验[20]，但效果有争议。到2020年10月，牛津大学、英国国家卫生研究所等机构在《柳叶刀》发布的论文称，通过随机对照、开放标签的平行的试验表明，克力芝对新冠患者并无特效。[21]
利托那韦的专利已于2017年专利已到期[22]，国内外有不少公司做出了相关仿制药。中国国家药监局官网显示，有三家国内药企分别生产利托那韦原料药（上海迪赛诺）、口服液（厦门万全万特）和片剂（江苏宣泰）。
信源丨国家药监局官网
公告信息显示，仅歌礼制药一家通过宣泰药业生产利托那韦，年产能就能达到5.3亿片[23]。宣泰药业的上游则来自森萱医药，后者设计产能达到230吨/年，供应链人士告诉果壳硬科技，利托那韦中间体市场的70%由森萱医药提供。尽管利托那韦的价格从2021年的400元/kg涨到了2022年底的11000元/kg，价格贵了，但供应并不成问题。
奈玛特韦则不同，对全球药企来说，制造奈玛特韦是个全新的课题。
美联社报道援引辉瑞官方专家称，生产帕克洛韦德（主要是奈玛特韦）像搭积木，关键原料都在不同地区，制造商涉及超10个国家的20多个地点，生产周期最初需要9个月，之后缩短至7个月。[24]
奈玛特韦遇到的困难并不只是生产步骤繁琐，供应链同样令人挠头。《科学》专栏作者德克·劳（Derek Lowe）指出，这个生产链条可能会有不少问题：
不少生产步骤涉及Boc基团，即二碳酸二叔丁酯（DIBOC），但DIBOC的产能并没有那么多，因为它的上一级原料是叔丁醇钠，后者需要用叔丁醇和金属钠合成。[25]
这就是包括美国在内的绝大多数国家遇到的上游供应链瓶颈：没有足够多的金属钠。
生产金属钠需要大规模电解冶金产业。2020年，全球金属钠产能装置约16.05万吨。其中，中国装置产能为13.25万吨。仅中盐化工一家的金属钠产能就达到6.5万吨，占全球产能的40.5%。[26]
“基本上，如果你回溯任何一种药物的生产，直到最早的阶段，你几乎总是会找到一大堆离岸供应商。他们大多是中国人，不过也有一些印度人和其它国家。”德克·劳在其专栏文章中指出，“在美国不再具备这样的能力，因为让别人做这事儿要便宜得多。”[25]
因此，如果必须按辉瑞的公布的工艺路线图制造奈玛特韦，那么中国必然成为奈玛特韦上游原料的核心产地。不过，上游原料可能在中国，但药物前体、中间体则不一定。供应链人士告诉果壳硬科技，奈玛特韦的原料主要基地是在欧洲。
那么，中国的原料和成品供应情况如何？
“神药”难造
辉瑞在《科学》杂志发布的论文显示，该公司在实验室合成了150g奈玛特韦，下图是论文给出的方法，至少需要8步——
图源丨《科学》[5]
根据上图步骤，关键原料包括以下几种：
按辉瑞2022年1.2亿疗程的需求，推算奈玛特韦（PF-07321332）关键原材料及供需情况。制表丨果壳硬科技团队，资料来源丨国泰君安证券[27]
可以发现，若按辉瑞2022年1.2亿疗程的计划产能，仅中国的原料供应量就能满足六成以上的需求。少量供应缺口集中在关键原料SM1、SM2，以下分别讨论。
先来看SM1。民生证券研报指出，制造克级SM1的总收率为86%，高于制造公斤级的66%，但产业化难度更高，因此生产实践中仍需采用公斤级制造工艺。后者需要-120℃的工业级生产的低温和溴乙腈原料，因此生产难点在于超低温生产条件和氰化物原料的资质壁垒。[28]
不过，一位要求匿名的化工行业人士告诉果壳硬科技团队（ID：guokr233），在化工园区内，大型药企与本地政府通常关系良好。“对于新冠特效药这样的项目，本地更是会一路绿灯，环评、安评都不会有大问题。”因此如果需要，经济利益应能驱使国内供应商，完全补足现有缺口，进而满足T13产量。
再来看SM2。SM2的生产难度小于SM1，虽然目前直接供应量不足，但按奈玛特韦的今年总需求量，倒推SM2中间体卡隆酸酐的需求量约为454吨/年，该原料目前的供应量270吨/年，拟建产能则超过1000吨[27]。也就是说，SM2基本也不存在供应难题，只看在建生产线何时量产。
当然，以上反应产率、供应链需求量，只是相关研究机构按辉瑞官方文件做出的测算，这些都是理想状况，实际生产工艺可能大有不同。
某高校化工专业研究人员告诉果壳硬科技团队，目前国内舆论都基于辉瑞2021年11月发表的论文，来推测和拼凑奈玛特韦的供应链，而实际生产过程可能和辉瑞给出的流程有所差异，且并不排除辉瑞或已开发出更优工艺的可能性。
“科研论文给出的产率不可尽信。”前述匿名行业人士也指出，专利申请方真正使用的原料，可能隐藏在“包括但不限于××”之类语焉不详的描述句式中，因此完全按照化工产业的专利说明书仿制产品，效果并不够好。“一般情况下，想要生产的产品，不会在专利、论文中给出实际的生产工艺。论文中的核磁、质谱等验证数据是真实的，但是合成过程中的关键技巧（比如分段升温、加料顺序等）可能会被隐瞒，对于不以合成过程为重点的文献尤为如此。”文献通常会给出一种可以实现合成路线的条件，研发人员通过优化，一般都能达到更高的产率。
“在做药化时的工艺路线，和最终在工厂里生产的工艺路线，可能千差万别。”前述高校化工专业研究人员表示，化学药物从研发到生产，工艺会“滚动优化”，他告诉果壳硬科技团队，“最终目标是尽可能以便宜的价格，尽可能高的产率，尽可能短的步骤，实现大量可重复的合成。”
目前，国内不少公司已经在尝试优化奈玛特韦中间体的生产流程，国家知识产权局官网显示，多家中国公司的奈玛特韦优化工艺专利，都在申请公示期。
总之，无需怀疑中国生产奈玛特韦的实力，但非化工行业金融从业者通过公开资料讨论供应链，也只能点到为止，指导投资更应慎之又慎。
但是，供应充足原料，就能顺利生产，及时供应吗？
骨感的3CL
3CL蛋白酶抑制剂的故事始于猫咪，声名大噪于奈玛特韦。3CL抑制剂的道路上，挤满了摩拳擦掌的药企，让3CL新冠药物研发显得格外拥挤。
这里是果壳硬科技团队不完全统计的3CL新冠药的在研信息——
制表丨果壳硬科技团队，信源丨公开信息
实际上，辉瑞还曾同步研发另一款3CL蛋白抑制剂Lufotrelvir（奈玛特韦的磷酸前药，代号PF-07304814），不过辉瑞年报显示，该研究已在2022年2月终止。
上述表格中的3CL新冠药物的研发进度很快，如盐野义的3CL新冠药Ensitrelvir（恩赛特韦，代号S-217622，商品名Xocova）于2022年11月22日获日本厚生劳动省紧急使用授权。[29] 成为全球第二款3CL新冠药物，目前已在中国递交申请，等待药监局批准。
国内先声药业、众生药业已开启Ⅲ期临床研究，这两款均与盐野义有共同优点：可以直接口服单药，无需利托那韦辅助。消息显示，先声药业的3CL新冠药即将于2023年2月获批。2023年，我们有望在中国市场看到至少4款3CL新冠药。
市场竞争山雨欲来。虽然辉瑞预计2022年全年将卖出220亿美元的帕克洛韦德，但业绩不一定是敲敲计算器就算数的。
辉瑞已在中国寻找代工厂下单，还与MPP签协议授权中低收入国家的36家药企进行仿制[30]，不过，仿制药面向的中低收入国家市场，不包括中国。
实际情况是——好运并不常伴辉瑞。
由于能将高危患者住院率降低89%和死亡率降低88%[31]，2022年第一季度，全球各地都对帕克洛韦德翘首以待。杜克大学全球健康创新中心数据显示，全球多个国家向辉瑞订购帕克洛韦德。到2023年1月6日，全球订购帕克洛韦德总量超过4818.6万疗程。[32]
截至2023年1月6日，各国购买新冠口服药数量，信源丨杜克大学全球健康创新中心[32]
美国官方平台HealthData数据显示，截至2022年4月22日，全美有19207个药店可提供帕克洛韦德总量为632825疗程，到2023年1月，全美97481个药店可提供总量增至2635353疗程[33]；韩国虽然订购了76.2万疗程，但2022年1~3月内有超970万人感染新冠，同期服用该药的仅有113783人[34]；非洲的临床研究机构在向辉瑞索要试验药品时，直接吃了闭门羹。[35]
看起来辉瑞新冠口服药供不应求。然而，订购多少是一回事儿，到手多少是另一回事儿，多重因素影响了辉瑞新冠药的销量增速。
第一，太贵了。
再生元鸡尾酒抗体疗法REGEN-COV（casirivimab+imdevimab）定价2100美元/剂，默沙东的口服药莫诺拉韦（Molnupiravir）定价700美元/疗程，与这些昂贵的新冠药前辈们相比，辉瑞帕克洛韦德定价529美元/疗程（按美国政府第一批采购价），算是较“便宜”了[37]，但依然是普通人难以承受的价格，政府采购前也得掂量一下。
以政府订购数据为证，根据杜克大学全球健康创新中心的统计，到2023年1月6日，全球订购最多的美国政府，总量达到2370万疗程，相比2022年4月的2000万疗程，9个月增长了370万疗程；其次是英国275万疗程，与2022年4月相比，英国政府的订购数量没有变化。
只要辉瑞还坚持高价，帕克洛韦德的销售数据就不会太好看。值得一提的是，药品专利池（MPP）执行董事查尔斯·戈尔（Charles Gore）估计，帕克洛韦德的成本也不过20~25美元/疗程，未来可能下降至10美元/疗程。[38]
第二，服药要求有些特别。
在说明书中，辉瑞建议患者在确诊后出现症状的五天内服用帕克洛韦德[39]，但NPR援引卫生专家指出，由于医生在开处方前，要考虑患者常用药是否与帕克洛韦德相互作用（例如，利托那韦会导致肝脏损伤[40]），这导致一些患者无法按要求及时服药。
即便患者符合服药标准，也可能因为预约不到医生拿不到处方，或者拿到处方而附近药店又没货，导致“用时没有，不用时闲置”的窘况。[41]
《自然》杂志在2023年1月的文章中援引医疗数据机构Airfinity的报告称，在英国，医生仅为约0.5%的新冠患者开了帕克洛韦德，而在美国，这一比例约为13%。[42]
第三，产能实在上不去。
辉瑞在2021年6月即开始筹备产能，并在2021年9月生产出第一批帕克洛韦德[24]。杜克大学全球健康创新中心数据显示，到2022年4月初，帕克洛韦德的总订单量为28822000疗程，到2023年1月初，订货量达到48186517疗程。[32]
截至2023年1月6日，各种新冠口服药、单抗药的销量，信源丨杜克大学全球健康创新中心[32]
虽然辉瑞已向多家中国CDMO公司派单，而MPP也授权36家公司进行仿制[31]，但2022年上半年，帕克洛韦德将主要销往富国（而且远不够卖），至于仿制药，根据“无国界医生”组织的估计，可能要到2023年才能面市。[43]
但这大概就是辉瑞的目的。
从产能爬坡，到价格，再到全球分配，帕克洛韦德又将重复疫苗的故事：科技只能眼睁睁看着全世界因经济实力、医疗资源、公司利益和认知水平的巨大差异，陷入又一轮不平等，无力改变。
对深陷疫情泥潭的人类来说，帕克洛韦德带来了希望。但辉瑞新冠口服药的出现不是终点，我们依然需要通过切断传染途径（讲究卫生、社交隔离）、保护易感人群（打疫苗）、管理传染源（及时收治）的“传染病预防三环节”，备足弹药，综合抗疫。
唯有团结起来，回归常识，人类才能迎来真正的曙光。
来源：果壳硬科技（id：guokr233），作者
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