“三岁看到老”可以被证实？上海新华医院招募十万人研究

杨雪琴加入了一个自己也说不清楚的研究计划。

3年前她第一次听到“队列研究”这个词时，毫无概念，以为是指看病排队。她和爱人都是中专学历，从没与这些“高大上”的词汇沾过边。

在带着大儿子到新华医院儿童随访中心的2年间，她才明白——所谓“队列研究”是对相当大的人群长时间跟踪、分析，不直接对参与者有利，而是对未来的人有利。　

去年，当杨雪琴怀上第二个孩子，她再次决定加入另一项大型队列研究——“千天计划”。

她说：“人家说生孩子相当于带了没说明书的大件回家。我想这说明书肯定是越细越好，就算对我们孩子没啥好处，也算是对社会尽点责任吧。”

这话足以令新华医院儿童随访中心随访员柯小川感动。“毕竟，能这样想的人还是少数。”

在新华医院的儿童随访中心，2岁的冬冬在接受随访。

长期以来，我国的前瞻性队列研究落后于西方——因其耗时极长，动辄10年甚至50年，只能“前人栽树、后人乘凉”；同时也与大众对科学研究的认知度、社会责任感息息相关。

杨雪琴的大宝参与的优生队列研究，是2012年启动的上海优生儿童队列前瞻性研究项目，是当时国内最具规模的出生队列之一，旨在探究生命早期各种环境及遗传因素对儿童疾病和健康，乃至成人期疾病和健康发生发展的影响。

而二宝参与的千天计划由新华医院启动于2016年，更为聚焦生命早期的1000天（即母体受孕到出生后2岁），是探索疾病及其相关因素的发育源性疾病队列研究。即在对随机样本跟踪的同时，针对高危人群进行跟踪，更易发现疾病与某些因素的相关性。

“近年的国际健康理论认为，生命个体有个关键的‘1000天’，始于受精卵，持续到出生后2岁。在这1000天里发育不良，相当于埋了一颗定时炸弹。成年后，再好的生活习惯也无法改变倒计时的进程。”上海交通大学医学院附属新华医院院长孙锟解释，“我们希望搞清楚这1000天到底发生了什么，然后找到早期解除引爆的方法。”

这意味着，必须积累起超大的样本量。千天计划的招募目标是10万人，而从2016年6月起步至今，人数刚刚超过5000。

在完成身高、体重的测量之后，2岁的冬冬在母亲刘菁的陪伴下走进2号房间。

图片难住了冬冬。测评员给冬冬先看了马的图片，而后拿出汽车、房子、花和马的4张图，问刚刚看的是哪个，冬冬很快选中马；再看一次马以后，测评员拿出牛、狗、羊、马这4张都是四条腿动物的图片时，冬冬困惑了，选了羊。

“我是第一次从这么细节的角度感受孩子认识世界的方式。”刘菁说。

2岁的婷婷反应不太一样。她对立体模具爱不释手，但对平面图片丝毫没有兴趣，将图片挥在地上。

“我在家从不给她接触手机、平板和电视，是不是也不正确？”婷婷的母亲陈新红有些焦虑。

这是优生队列对2岁孩子的智力测试现场。29岁的陈新红从备孕起就加入优生队列。她坦言，有时会纠结自己固守的标准到底是否科学，“所以我觉得这些研究很有意义。哪些因素真正影响了人生？我想看到真凭实据的结果”。

千天计划实施主要负责人、新华医院环境与儿童健康教育部和上海市重点实验室主任张军打比方：把孩子的成长分为硬件和软件两方面，家长们可能更为关注的是软件，即与孩童的互动、知识输入等，但硬件的重要性可能被低估了。

张军介绍，新生命从一个受精卵而来，不断繁殖、增殖、编程，到出生后1000天，这个发育的过程实际就是硬件的发展。其中的质和量，如果被环境影响，有很多变化或者早期不易被观察到，在成人后或许会体现。

近年国际上热门的“多哈理论”（The developmental origins of health and disease健康和疾病的发育起源，简称DOHaD）也认为，胎儿阶段是发育可塑性最关键时期，胎儿环境对胎儿的影响可持续至成人期，对成人期疾病尤其是代谢性疾病有显著影响。

目前该领域的研究提出了不少此前想象不到的观点。比如随意且无指征就进行的剖宫产被发现可能与儿童过敏性疾病如鼻炎、哮喘相关。

若要寻找出更为具体的关联，则需要做大规模人群的队列研究。国外早期最经典的前瞻性人群队列研究，是1948年开始的美国弗明汉心脏研究，该研究历经三代人群，起始时间分别为1948年、1971年和2002年，确定了心脏病、脑卒中和其他疾病的重要危险因素，改变了医学界和公众对疾病起源的认识。

孙锟回忆，十多年前就有新华医院领导希望做中国人自己的出生队列，但屡屡碰壁。“主要是经费难。人人都明白，这个意义很大，但你说要等5年、10年甚至50年……许多人觉得，你最好是半年出结果。”

直到孙锟当了院长，这个念想始终未被放下。

“在医学研究工作中，我们现在更多的是跟随国外层出不穷的理念和潮流，结果是这个潮流还没跟上，国外又出现新的理念，国内又群起追随，像猴子摘桃子，摘一个丢一个。实际上，我们的祖先早有类似理论且代代相传至今。”孙锟举例说，“‘三岁看到老’翻译成现代表述，就是生命早期决定了一个人的未来。我坚信祖先这句话是真的，但需要现代科学研究方法证实。”

质疑不断——“这难道不是政府该做的事？”“为什么新华医院要挑这个头？”

“如果我们医院不做，全中国就更没有医院会做了。”孙锟说，新华医院在全国是少见的儿科见长的大型综合性医院，也是全市唯一一个产科和完整儿科三级亚专业学科齐全的综合性医院，能从孕早期开始干预，一直持续到成年期。　　

6管脐带血中，3管为促凝管，3管为抗凝管，被技术员小任小心装进便携冰盒。

这是当天一位参与千天计划的产妇在分娩后，由护士从剪下的脐带中采集的脐带血。同一天生产的还有4位“千天妈妈”。

小任记录好信息后，带着样本从产房回到位于科教楼10楼的生物样本库。她将样本分装、分离后，存放入零下80摄氏度的冰箱。

工作人员在展示生物样本库的样本存放。

脐带血只是样本中的一项。加入千天计划的准妈妈们在不同时期的临床检查后留下的剩余血、剩余尿液等生物样本，都会被小心收集。

生物样本库主任王伟业正是2012年被千天计划的愿景吸引回国的。他原是美国一家肿瘤研究中心生物化学与分子生物学博士，是生物样本库建设信息化管理与应用专家。

回国初期，常遇不少国内同行来参观。大家最感兴趣的就是看零下80摄氏度的冰箱。

王伟业玩笑道：“要参观冰柜，最好去海尔冰箱厂。”他说，样本库的关键是信息化。目前样本库存有4万多份生物样本。需要提取时，可迅速找到样本存放于几号冰箱的哪一层、哪一格。　　

为节约样本用量，所有要应用的生物样本的研究都必须严格审核，没有研究优势的不予放行；尽量选择量多的样本；若两个研究课题要检测同种样本，就同时检测。

孙锟坦言，最初简直是“苦苦挣扎”——医生们写基础科研的课题申请书拿手，可准备标准操作手册却缺乏经验；千天团队逐渐进入多中心运行模式，对流程标准化提出更高要求；研究运营要达到高规范高标准，还需专门人才……临床研究中心因此成立。

该中心运营主任周欣曾在新华医院血液科工作9年，后加入跨国药企，从事临床研发十多年。2016年初在孙锟和科研院长的“四顾茅庐”之下，放弃高薪回到新华医院。

“人有时是需要些情怀的。”周欣说，“如果亟待解决的临床问题，能够通过临床研究中心的专业技术支撑，生成设计合理的研究方案，进而形成临床指南、规范，服务于临床决策，从而让更多患者得到更精准的医疗服务，这种成就感是巨大的。”

与优生队列流程不同的是，千天计划项目被嵌入到整个医院的医疗流程中。例如，每位加入千天计划的准妈妈在小卡上都有特定标签，并有专属条形码；一旦分娩，产房护士能立刻从系统获知，会留下脐带血。

此外，在孕早中晚期、分娩，以及产后42天、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月都有随访，且尽量电子化。周欣目前正与腾讯医疗团队合作，后期将使用微信的交互平台作为千天计划长期随访及开展入列志愿者管理的平台化工具。

目前千天计划募集的5000多位母亲，已有2000多名婴儿出生，最大的已随访至9个月。

记者看过一份随访量表，涉及方方面面。评估从孕前就开始，如怀孕意愿、精神压力、家庭支持、生活环境等；进入孕早期，则关注是否有过流产，是否补充叶酸，是否在孕期装修房屋等；孕中期饮食如何；晚期是否有并发症；婴儿出生后是否有指纹缺陷、皮肤过敏等。问题也设计到细枝末节。例如关于吸烟环境，问题细致到，家里有几个人吸烟，多久吸烟一次等。

张军认为，从优生队列到千天计划，实际正是传统队列研究到新式队列研究的变迁，加入的是大数据思维、大量的信息技术手段，且更为人性化。

“这个周六能来吗？”简单的电话问候之后，随访员柯小川小心抛出关键问题。

对方是一位生产了3个月的千天妈妈。她问：“不来行吗？”

“这是可以自由选择的……但我们国家对科研越来越重视，新华医院也希望通过研究把儿科继续做强，你们的参与是对医院的支持，也是对中国儿科的支持……孩子一步步发育中有家长不放心的问题，我们也能及早发现……”柯小川反复说过多次类似的话。

对方通常能被说服，但也有人冷冷反问：“有啥好处？”

每周三下午，是新华医院预约建大卡的日子。千天计划的招募嵌入在流程中一并进行。记者观察到，90%以上的产妇会签字，可也有人皱眉听了半天，最后说“没意思”。

一位在面包店工作的26岁孕妇，在询问研究是否免费后，签了字。但她悄悄告诉记者：“最后应该会退出，因为没那么多时间填问卷。”

张军说，千天计划更关注高危人群，但这一比例往往很小，必须要量足够大的样本，才能筛选出来。　　

几年前王伟业拜访过当时世界上最大的英国生物样本库，印象深刻——参加者会定期从各地乘火车到曼彻斯特（英国样本库所在地），他们在家中先回答好问卷，储存在U盘中，再拷到现场的计算机上，并在现场完成其他相应的检查观察。这些行为不会得到任何报酬，仅仅报销路费。

而我国公众对参与科学研究的认知度较低。1992年以来，中国科协在大陆地区对18—69周岁的公众展开调查，形成8次公民科学素质调查数据。在“掌握基本的科学方法”上，科学素养提升缓慢：2005年为7.4%，2007年为6.9%，2010年仅达到9.8%。研究者分析，这主要源于我们长期以来对科学方法和科学研究过程的教育重视不够。

优生队列随访组组长陆雯建在随访之初认为：“这样利国利民的好事，有什么不支持的理由呢？”后来，她才发现自己想得太简单。

为提高配合度，他们想了很多办法。最初优生队列的参与者可享受就诊免排队的待遇，但后来发现会打乱门诊秩序，遂取消。

优生队列的参与者有时会多抽一管血，有人觉得“母血是胎儿生命之源”，就不情愿。到了千天计划项目，流程设计得以改进——不多抽血、不多留尿，同时尽量把随访嵌入正常的临床流程。

也有家长担心带孩子到医院随访会引起交叉感染。为此，医院专门在科教楼辟出办公室，强调“不在门诊随访”。　　

不过，千天计划随访组组长匡秀兰发现，人们对科学研究的接受度正在不断提高。有些家属是从事科研工作的，一听“队列研究”就说，“队列研究不容易，我们肯定支持”。

还有人是出于对医院的感激。随访员鲍琴负责每天去产房筛选入组者。她记得有位宝宝是先天性心脏病患者。那位产妇因一次宫外孕结扎了一边的输卵管，怀孕机率较低，好不容易怀上后，却在产检时被检查出胎儿有先天性心脏病。家人在与医生多番商量后，最终决定生下宝宝，再由新华医院为新生儿做心脏手术。如今宝宝恢复良好，产妇对研究项目也极为支持。

今年1月，一项先天性心脏病发病机制的最新研究被权威杂志《科学》报道。团队的主要负责人就是孙锟。

他的团队通过千天计划的发育源性疾病队列研究首次发现，妊娠有先天性心脏病胎儿的孕妇血中一种名为ELABELA的激素浓度水平显著低于正常对照组。这提示，ELABELA与胎儿先天性心脏病的发生显著相关。

该激素与先天性心脏病的相关性，其实在几年前已被关注。2017年，国外研究者发现，敲除ELABELA基因的怀孕小鼠表现出类似先兆子痫的症状，而补充外源性ELABELA激素时，怀孕小鼠先兆子痫的症状（高血压、蛋白尿、后代出生体重低）均恢复正常。

而孙锟团队研究的重要意义是，这是首次在人群中验证的详细报道。研究人员选取了20名孕中期且胎儿罹患先天性心脏病的孕妇，与20名胎儿正常的孕妇作为对照比较。

孙锟说：“胎儿期诊断先天性心脏病，目前主要依靠胎儿超声心动图等影像学检查。如果这条新途径被研究证实可行，那通过检验孕期女性的血液指标也许就能提示严重先天性心脏病的可能。”

但孙锟也说，若要作为孕期标志物运用于临床，还需要走一条长期而严谨的科学验证道路。下一步，就将通过千天计划的大样本数据统计，试图证实ELABELA在先心病发生发展中的机制及原理，证明其在先心病诊断中的价值。

张军相信，队列的真正价值将在平台搭建好后源源不断地体现。可参考的案例是始于1976年的美国护士健康研究。那是哈佛医学院和哈佛公共卫生学院在美国11个州的注册女护士中启动的队列研究，是迄今为止最大、随访最久最全面的健康队列研究。基于这些队列发表的论文已超过1000篇，为通过膳食和生活方式进行慢性病预防提供了详细依据。

如今，千天计划小组的一大工作是教联盟医院如何加入千天计划，将网织得更大。张军介绍，新华医院泛长三角联盟中目前共有23家联盟医院，主要分布在浙江、江苏和山东。他和同事们测算过，23家联盟医院每年的分娩量共计5万例，一旦建立合作网络，共享数据、资源，样本量将非常可观。临沂市妇女儿童医院现已加入千天计划。

记者采访时，正遇上福建省龙岩人民医院的团队也在学习流程建设。该院科教科科长张福新说：“龙岩市虽是地级市，但医院在信息化建设上力求弯道超车。我们希望在科研上能跟上上海大医院的步伐，给医学发展贡献一点力量。”

上月，千天计划平台上已有2500多位孕妇的数据已被整理出，有待验证的科学思想随时可进行验证。

“现在，我们还只是开了一个头，更多的产出将在今后若干年乃至数十年不断涌现。”孙锟很有信心。

本文来源：解放日报·上观新闻

作者：王潇

微信编辑：大白

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