人老肝不老！Cell子刊揭开人肝细胞更新的长期谜题！

众所周知，肝脏是非常重要的“五脏”之一，它负责清除我们体内的毒素。由于持续与有毒物质打交道，肝脏也时刻处于高风险之下，好在它具备了一种在受损后自我再生的独特能力。这要归功于肝细胞的增殖能力。

众所周知，随着年龄增长，绝大部分器官都会逐渐老化。肝脏在这一过程中又是如何变化的呢？肝实质细胞是会不断更新？还是会像心肌细胞和神经元一样属于长寿细胞，在几十年时间里都能保持其结构和功能完整？截至目前，这仍是一个待解之谜。

过去基于动物模型的研究给出了相互矛盾的结果：一些研究估计啮齿动物的肝细胞年龄在200到400天之间，从而指出了肝细胞长寿的可能性；而另一些研究则表明肝细胞会不断更新。

显然，上述结论为人类肝细胞更新之谜又蒙上了一层面纱。

2022年5月31日，发表在Cell子刊《Cell Systems》上的一项新研究中，来自德国德累斯顿工业大学领导的国际研究团队揭开了这一长期谜题。该研究告诉我们，肝脏是一个“永葆青春”的器官。

确定人类细胞的生物学年龄一直是一个巨大的技术挑战，因为通常用于动物模型的方法不适用于人类。因此，到目前为止，科学界仍缺乏对人类肝细胞更新动力学特征的全面探索。

在这项新研究中，一个由生物学家、物理学家、数学家和临床学家组成的跨学科团队找到了一种直接评估人类肝细胞年龄的方法。他们通过回顾性放射性碳出生年代测定和数学建模，提供了一个全面的人类肝细胞更新模型及其年龄分布。

该团队分析了多名死于20岁至84岁之间的人肝脏。令人惊讶的是，所有死者的肝细胞年龄几乎相同。也就是说，无论是20岁还是84岁，肝脏的平均寿命都不到3岁。

研究结果表明，肝脏质量对身体的需求是通过不断更替肝细胞来严格调节，即使在人到老年的时候也能维持这一过程。这种持续的肝细胞更替对于肝脏再生和癌症形成的各个方面都非常重要。

然而，并不是肝脏中的所有细胞都能保持如此年轻。一小部分细胞在自我更新之前可以存活10年。这种肝细胞亚群携带的DNA比典型的肝细胞多。

该研究通讯作者、德累斯顿大学德累斯顿再生治疗中心负责人Olaf Bergmann博士解释道：“我们大多数细胞都有两套染色体，但有些细胞随着年龄的增长会积累更多DNA。最终，这些细胞可以携带四套、八套甚至更多套染色体。”

当将典型肝细胞与含有更多DNA的肝细胞进行比较时，研究人员发现它们在自我更新方面存在根本差异。典型细胞大约每年更新一次；而含有更多DNA的细胞可以在肝脏中存活长达十年。随着年龄增长，这一比例逐渐增加。

Bergmann说：“这可能是一种使我们不积累有害突变的保护机制。下一步，我们要确认慢性肝病是否存在类似的机制，因为在某些情况下，这些疾病可能会转化为癌症。”

Bergmann表示，确定成人肝细胞更新的这些特征非常重要，因为这样可以更好地了解与年龄相关疾病和肝癌的发展。

该团队还探索了驱动其他被认为是静态组织的再生机制，如大脑或心脏。该团队此前曾利用他们在回顾性放射性碳出生年代测定方面的专业知识，表明新的大脑和心脏细胞的形成不仅限于产前，而且贯穿一生。目前，他们正在研究慢性心脏病患者是否能产生新的人类心肌细胞。

Bergmann总结道：“我们的研究表明，直接在人体内研究细胞更新在技术上非常具有挑战性，但它可以为人类器官再生的潜在细胞和分子机制提供无与伦比的见解。”

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cels.2022.05.001