专访｜基因组大咖方晓东：组学的发展和给初学者的建议

慕序君：方老师，当初您为什么会选择现在所从事的领域？

方博士：自己喜欢且能谋生的职业就是符合大众预期的理想工作。当初选择的原因很简单——因为兴趣和喜欢。深入其中变成了习惯、爱好和责任。

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慕序君：测序技术在科研项目中有哪些应用呢？

方博士：测序技术作为一个高通量、低成本的生物标本数字化技术，已经在生命科学的科研和应用中，得到广泛认可和使用。它不仅是一个基本工具，而且还改变了研究人员的思维方式——从原来纯碎基于科学假设的探索，转变为“假设驱动和数据驱动相结合”的探索。

因为生命科学具有复杂性和多样性，所以只从某个维度的探索不足于了解整个生命过程，因此，基于多组学研究方法和手段的系统生物学广受欢迎。

从2004年罗氏推出新一代测序仪（NGS）454以来的十多年里，测序技术已经渗入到生命科学研究的方方面面，极大地促进了生命科学“从定性描述向量化计算”的发展进程。

测序技术在科研上的应用，可以简要分为DNA和RNA测序两大类：

DNA测序根据具体的应用，可以分为：

1.全新参考基因组构建：

通过测序和信息分析，构建一个物种的参考基因组，并了解其基因组特征，为后续的“基因组-表型”关系的研究提供基本数据信息，如最早的人类基因组计划、熊猫基因组等。在动物、植物、微生物都得到应用。

2.重测序：

在已经存在物种参考基因组的前提下，通过测序来获得某个个体或群体的遗传多样性信息，并通过对遗传多样性的注释和分析，获得个体或群体表型与基因型的对应关系。

3.表观遗传：

表观遗传是调控生命的一种重要机制，具有三个特点：

可逆、可遗传、不改变DNA

对经重亚硫酸盐处理过的DNA（可将DNA中的C转换成U，但已经甲基化的C保持不变）进行测序和分析，可获得样品中的甲基化情况；

利用能够识别某种特定修饰组蛋白的抗体，可以间接捕获围绕在目标组蛋白上的DNA，通过测序和分析，可以了解基因组特定区域的组蛋白修饰情况。

RNA测序根据应用场景，可以分为：

1.蛋白质编码区测序：

对蛋白质编码区的mRNA进行富集后，再进行测序，通过信息分析，可以了解给定样品中转录的基因的数量及丰度、可变剪切形式和链特异性等信息。

2.非编码区测序

根据长度又可以分为：

1) 长链非编码RNA(lncRNA)：

通过去rRNA技术，对样品中的全RNA进行片段选择后，进行测序，从而获得标本里长链非编码RNA的转录情况和剪切形式等。

2) 短RNA(small RNA)：

对经过长度选择的RNA进行测序和分析，可以获得miRNA、piRNA等短链RNA的转录情况。

以上是简要的列举。

这些研究技术被广泛应用于全新参考基因组构建、群体遗传学研究、基因组辅助育种、不同组织器官或样品处理情况下的表观调控和基因转录调控、环境微生态研究等。

需要注意的是：新的技术和应用会不断地被发明和开发出来。

测序仪和质谱仪是对核酸和蛋白质/代谢产物等样品大规模数字化的最佳工具平台。

建立基因信息与表型信息的关系高度依赖于对数据的分析和挖掘，而海量数据的产生急需生物信息学进行分析和挖掘，将数据转化为信息凝炼为知识，所以生物信息学充当了必不可少的核心作用。

不能转化为信息和知识的数据就是垃圾，生物信息学就是变废为宝的魔术棒,生物信息学人才就是魔术师。

基因组学和生物信息学的发展离不开跨学科人才，十年前基因组学人才匮乏，时至今天乃至十年后，生信人才将依然供不应求。

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慕序君：您认为组学研究的发展现状是怎样的？它未来的发展前景是什么？ 

方博士：与数学、物理学、化学等学科存在普适规律、可量化描述且能精确预测不同，生命科学属于描述性和实验性的学科；

生命活动和生命过程过于复杂，生命对环境存在高度灵活多变的自适应机制，遗传和变异是永恒的话题，生命自身存在其运动规律，然而总是存在各种各样的例外，就算达尔文提出的伟大的演化论也存在很多难以解释的例外。

生命规律被纷繁复杂的表象所掩盖，等待进一步探索和发现，因此，生命科学亟需理论突破和工具创新。

大数据思维方式和组学技术是探索和有效解决这个问题的关键。

组学研究目前的发展已经进入了一个更加繁荣和多元化的阶段。

从外部讲，组学研究逐渐渗入到传统生物学、农学、医学、生态、环保等方面，国内外，无论是政府基金还是民间资本，都高度重视对组学技术的研发和应用，特别是医疗健康、农业育种、环资保护等领域，并且已经产生了很多广泛影响社会进步和民众生活的研究成果，以前所未有的速度促进基础研究成果到生活应用的转化，获得了资本的青睐和百姓的关注。

从内部来说，组学研究也越来越多地综合了测序、质谱、影像、临床信息、生活方式、饮食习惯等多维度、全景、实时信息，并且整合系统生物学、大数据、云计算、数据库、人工智能等各类支撑技术，以及刻画组学层面生物规律的具体数学模型和求解算法，在具体研究上呈现综合化和专门化的发展。

未来组学的发展离不开大科学目标，将和人类长远需求引导下的大平台建设和交叉学科融合，将会变得高度集成化、工程化、专业化和智能化，与人类的生活水平和质量息息相关，成为生活中不可或缺的一部分，实现华大基因汪建老师所描述的贯穿整个生命周期的实时、全景服务。

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慕序君：您认为组学的发展给人们的生活带来了那些影响？

方博士：组学的发展直接服务于人类自身的本质需求，即自己的健康长寿和繁衍正常健壮的后代。

一方面，虽然现代医学取得了巨大的发展和进步，但是多数的疾病仍然不清楚其发病原因和机制。绝大多数的慢性病，包括糖尿病、心脑血管病、神经退行性疾病等，都没法治愈。在已知的8000多种单基因病中，绝大多数缺乏有效的干预和治疗方式，有些甚至根本没有进行相关的药物研发。

组学作为一个疾病研究和药物研发的有效工具，能够极大提升人类对疾病发生发展的认识和理解，进而提高研发出疾病干预和治疗的有效药物的可能性。

另一方面，由于人口的快速增加，对资源的需求也急剧增长。粮食安全、环境恶化等问题日渐突出。

这些问题的解决离不开组学技术的发展。利用组学技术可以极大提高育种和生产效率；选育、培育、设计高产、高品质品种；利用集约化、规模化甚至无土化的栽培、养殖方式来合成、生产人类所需的能量和营养，这有望满足日益增长的物质需求。

同时，通过精准营养来控制和减少代谢性疾病，提高人口健康水平。

举几个例子

无创产前筛查

肿瘤早期筛查

随着年龄的增长，患癌的概率也越来越高。对肿瘤分子标志物的定期检测可以有效地及早发现并治疗癌症，从而大大减少了“癌症一发现就已经处于晚期”的悲剧。比如宫颈癌、乳腺癌、结直肠癌等已经有相对成熟的技术流程和商业服务；

手术与用药指导

一个人的救命药可能是另一个人的致命毒药。不同体质和遗传背景的人适合的手术与治疗方案是很不一样的。比如乙肝用药对8个型别有不同的适合药物；

个人基因组

个人基因组测序，可以满足个体追溯祖先的愿望，并且能够得到疾病易感性、用药指导等方面的信息；

珍稀物种保护与名贵木材防伪

利用DNA条形码标记来识别市场上非法交易的珍稀物种及制品，辨别名贵木材的真伪，这也是影响人们生活的一个实例。

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慕序君：现在许多学生和研究人员都希望能够学习和掌握生物信息数据分析，您能给他们一些建议吗？

方博士：生物信息学是一个涉及到生物学/医学，数学/统计学和计算机的交叉学科，要学习和掌握生物信息分析，因此需要学习、了解和掌握几个学科的知识，难度不小，需要有心理准备。

同时，需要明确自己学习目的，结合学科技术特点，选择合适的切入点。根据木桶原理的长板效应，发挥自己的长板，通过合作和适度学习来弥补自己的短板。如熟悉生物但对数字不敏感的，强行去深入学习统计和计算机，未必优于“在学习了解常用分析软件算法原理的基础上，专注于生物学结果的解析和解读”。

切入点就是要有一个好的开头，比如从容易上手操作的计算机技能（如perl/python编程语言）入手、从一个有意义的实际问题（如打拐寻亲的DNA数据库与比对分析，追溯个人与家族的祖先源流）入手、从感兴趣的数学模型或算法（如组装的Lander-Waterman模型）的理解入手。

选定一个切入点后，要逐步掌握软件与编程上的计算机操作、数学上量化分析思维与方法、生物学上意义理解和假说构建等三大方面的必要内容；而这需要一个持之以恒的过程，建议制定阶段性的学习计划并及时调整。

生物信息学资源有很多，可以通过百度、谷歌、知乎、seqanswer等网站去找相关的推荐列表，比如，美国的NCBI网站中的pubmed，有很多免费的论文可以直接查阅，只要输入感兴趣的关键词即可搜索。一般生物信息学重要的软件和数据库都会以文章的形式发表。这个入口将使你看到更广阔的天地。

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慕序君：大家非常期待您在8月份举办的《生物信息暑期常用技术培训班》中的分享，您能提前透露在培训班您的课程会涉及哪些内容吗？

 方博士：我负责讲第一堂课。第一节课主要从宏观的维度介绍生命科学和组学研究的历史、现状、进展、未来展望等。考虑学员背景和学习目的的多样性，会覆盖尽可能多的方面：介绍多种组学的技术特征、适用范围及一般知识，分享让人有启发的案例，介绍科研项目设计的思维方式等。

如果你对生物信息分析和基因组学还有什么疑问，欢迎在留言区留言！

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