人才视界 | 刘志强教授课题组揭示NSD2介导t(4;14)型多发性骨髓瘤获得性耐药产生的蛋白翻译后修饰机制

蛋白酶体抑制剂类（PIs）为主的方案是目前临床上治疗多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）的一线方案，但是目前该病尚不可治愈，主要原因是获得性耐药性导致的难治和复发的产生；MM患者具有复杂的遗传背景，其中t(4;14)染色体易位是最常见的染色体异常之一，也是临床上判断高危MM、治疗效果和预后的一个重要指标，然而其发挥作用的分子机制尚不清楚。

刘志强教授实验室在利用含有181种靶向表观遗传分子的小分子化合物库筛选与硼替佐米（BTZ）具有协同杀伤效果的药物时发现，AuroraA抑制剂MLN8237对MM细胞具有显著的体内外协同杀伤效果，而且这种效果只在t(4;14)型MM细胞中最为显著。分子机制研究发现，t(4;14)染色体易位造成高表达的甲基化转移酶NSD2，可以与AuroraA形成复合体并直接甲基化AuroraA，促进其T288 位点依赖的磷酸化酶活性；而AuroraA也可以直接磷酸化NSD2蛋白的56位丝氨酸，从而增强NSD2蛋白稳定性和甲基化转移酶的活性；这样NSD2-AuroraA蛋白修饰复合体形成一个正性调控环路，促进下游IL6R, STC2和TCEA2等直接参与药物敏感性和细胞生存的基因表达。因此，通过联合使用AuroraA抑制剂，可以促进t(4;14)型MM病人对BTZ的敏感性。该研究的发现解释了目前AuroraA抑制剂虽然在I期临床中显著效果，但是在II期临床中效果差异性较大的原因，提示AuroraA抑制剂可能对t(4;14)型MM病人更为适用，这为MM的精准靶疗提供了理论基础与实验依据。