深圳先进院等首次发现慢性压力应激引发骨丢失的全新神经机制

早在70、80年代，临床研究就发现焦虑症或抑郁症患者的骨密度低于常人；在航天医学中，传统观点认为航天员骨丢失是由于外太空环境的重力缺失引起的，然而近年来研究发现航天员即使长时间锻炼后骨量仍有持续性丢失，这表明密闭隔离等特殊环境造成的慢性压力应激可能加剧航天员的骨丢失。基于在临床医学及航天医学观察到的现象，研究团队提出了一个大胆的猜想：长期密闭隔离造成的慢性压力应激产生的焦虑情绪，可能加剧了骨丢失过程。

为找到焦虑诱发骨密度下降的直接证据，合作研究团队开展了相关实验：他们首先在人体实验中发现，密闭隔离空间使受试者的焦虑情绪出现明显上升，并出现骨丢失症状。在受试者的血液样本中，与焦虑相关的去甲肾上腺素浓度升高，而与骨密度相关的成骨标志物浓度降低。该结果首次在正常人体中得到验证，确认了慢性压力应激性焦虑与骨丢失的直接相关性。

为解析焦虑情绪诱发骨丢失背后的神经机制，研究团队构建出慢性压力应激小鼠模型。密闭、高空以及高湿度被认为是能够产生焦虑应激的三种环境，研究人员通过每天随机选用这三种环境，对小鼠进行为期4周或8周的慢性刺激。观察发现，经过长期慢性压力应激的小鼠表现出了明显的焦虑样行为。而通过小鼠骨骼扫描发现，处在压力应激组的小鼠的骨密度明显低于正常对照小鼠。该结果再次在实验动物水平验证了压力应激性焦虑与骨丢失的相关性，为后续神经机制解析提供了很好的动物模型。

中枢神经环路调控外周骨代谢：BNST^SOM-VMH^SF-1-NTS^Vglut2神经环路通过调节外周交感神经活动调节慢性压力应激诱发的骨丢失过程（图/脑所）

“该研究首次分别在人体实验水平和实验动物水平验证了慢性压力应激与骨密度下降之间的相关性，并深入解析了其生物学机制。” 论文共同通讯及共同第一作者、深圳先进院杨帆研究员表示。

为何焦虑会影响骨密度的下降，大脑内部究竟是谁在发号施令？大脑就像一个司令总部，接受外部信号，经过处理分析后向外周系统发布指令。在大脑前脑中存在一个叫做终纹床核的脑区能够调节焦虑情绪；研究人员在这一脑区发现了一类抑制性神经元，当动物出现焦虑情绪时，这类神经元被激活，将“焦虑”信息传递到下丘脑中的神经元。

研究人员利用光遗传调控技术，激活这条从前脑到下丘脑的环路，发现可以诱发焦虑及骨丢失；而抑制这条环路可以预防压力应激诱发的焦虑及骨丢失。进一步探索发现，下游脑干部位的特定神经元也接收了这条环路的“焦虑”指令，且能诱发明显的骨密度下降症状。由此，团队解析出了一条由前脑—下丘脑—脑干特定脑区构成的全新神经环路。

“慢性压力应激会首先激活前脑中调节焦虑脑区的抑制性神经元，该类神经元能够逐级影响下丘脑和脑干的神经活动，促使外周交感神经系统活动度升高，通过分泌更多的去甲肾上腺素作用于成骨细胞，最终诱发了骨密度的下降。” 论文共同第一作者刘运辉表示。 

从早期的人体实验和动物模型到发现一群传递“焦虑”指令的神经元、从神经元推导出一条全新的神经环路，研究团队历经六年，解析出一个完整的焦虑诱发骨密度下降的神经机制。

深圳先进院王立平研究员（通讯作者，左四）、深圳先进院杨帆研究员（通讯作者、共同第一作者，左三）、博士生刘运辉（共同第一作者，右三）与团队成员合影（图/胡征）

骨质疏松、骨质下降是我国重要的公共卫生问题之一。对骨质疏松患者来说，其骨密度和骨质量的下降，容易发生骨折等问题；钙片等补充钙元素的保健类食品，并不能完全缓解骨密度下降的问题。深圳先进院这一研究为临床骨丢失提供新的机制解释，可能带来新的干预策略。

北京大学基础医学院副院长、北京大学神经科学研究所副所长王韵教授表示，该研究成果不仅有助于深入理解焦虑状态大脑调控骨代谢的机制，明确调控骨代谢的中枢靶点，还将为临床制定干预情绪障碍诱发的策略提供新的思路。

“该重要机制的发现，为我们深入理解大脑调控外周脏器功能的神经机制提供了新的思路，也为系统研究密闭环境下大脑与机体代谢和内分泌功能之间相互作用机制提供了新的视角。”论文共同通讯作者、深圳先进院王立平研究员表示。