前言
处在发育阶段的儿科患者，因其生理和心理发育特点，服药的依从性和对不良反应的耐受度方面有别于成人。儿童不是小号的成人，儿科用药也不等于成人用药简单的加加减减，需要医护人员和制药行业的格外关注。口服药物是儿科患者的主要用药选择。剂量灵活、易于给药、稳定性好、适口性好是儿科口服药物的需求点。在今年的6月CDE发布的《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（公开征求意见稿）》中，明确了口感评价在儿童用药研制中的重要意义。（图一）适口性并非儿科用药的专属，所有口服药物都需要考虑这一特性，在儿科用药尤为重要。本文将从什么时是适口性，常用口服药物的分类，以及探索改善适口性方法的角度进行探析。![]()
药物的适口性是什么？
药物的适口性可以理解为是药物的气味、味道、口感和质地的组合。药物味道是药物通过刺激位于舌头和口腔上皮上的味蕾，通过神经传导而被感知。与成年人相比，儿童对药物的苦味和陌生味道更为敏感，味道是儿童不遵医嘱的常见原因。因此，目前制药行业实践中常用以下几种方法评价和改善药物的适口性。常用的体内方法，就是受试者将样本与舌头味蕾接触并反馈，而后与味觉测试板比对，这是一种主观方法。但即使是经过训练的受试者，测试结果也会有差异。对于儿科制剂而言，使用味觉测试板也同样存在缺陷，因为使用的受试者是成年人而不是儿童，但儿童和成年人的口味是不同的，且味觉随着年龄增长的变化很大，导致结果更加不准确。近年来，味觉的体外评价常用电子舌的体外方法。这一方法源于食品行业，现在已被用于药物的前期口味筛选。电子舌是一种基于传感器的机器系统，可用于评估单一物质以及复杂的物质混合物的味道。就安全性、毒性和客观性而言，电子舌优于人类味觉测试，主要用于大量样品的处方筛选阶段。其不足之处在于，目前电子舌的传感器尚不能完全模拟人舌的全部味觉受体，也无法评价除味觉之外的特征，如口感中的砂砾感等。目前常用的掩盖药物的味道，可分为物理、化学和生理方法。物理方法在药物制剂中使用物理或分子屏障，防止药物在口腔中溶解。如薄膜涂层，环糊精和离子交换树脂等。化学方法就是使用盐结合、固体分散体或改变pH值来改变药物溶解度等。生理学方法则是使用添加甜味剂或香料“欺骗”味蕾。甜味剂可以用于掩盖药物的味道，改善口感。如三氯蔗糖是儿科药物中最常见的甜味剂，但长期治疗中使用含三氯蔗糖的药物，则需要考虑到牙齿的问题。还一些其他类型的甜味剂例如糖（葡萄糖、果糖等）、人工甜味剂（阿斯巴甜、甜蜜素等）、甜味氨基酸（D-色氨酸、D-苯丙氨酸等）和甜味蛋白（莫奈林、塔胡马汀等）。常用口服儿科药物剂型有哪些？
液体剂型分为溶液、悬浮液、乳剂等。在液体制剂中，药物通常以溶液或其他形式分散在溶剂中。对于溶解性好、口味适宜的药物，水是首选的溶剂，其他的溶剂还可以选用聚乙二醇、甘油和酒精等。但在儿科用药中，不推荐使用醇类作为溶剂。对于溶解性差的药物，可以考虑混悬液。混悬液可以减少药物的苦味，还可以加入甜味剂和香料，改善其适口性。液体制剂存在体积庞大，运输困难，并且需要特定的存储条件的缺点。并且在液体状态下，药物更容易与赋形剂反应并降解；为防止微生物生长，还需要加入防腐剂。固体口服制剂有多种具体剂型可选择，儿科用药常用的主要是刻痕片、口腔崩解片、咀嚼片和泡腾片等。固体剂型比液体剂型有几个优点，如易于携带，稳定性好，剂量固定等。但也存在难以吞咽，适口性差的缺点。特别是对5岁以下儿童，吞咽问题更为明显，这一点CDE也在《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（公开征求意见稿）》专门指出。当服用了口腔崩解片后，药物在唾液中迅速分解和溶解，在吞咽后被血液循环吸收，整个过程不需要额外的水，也不需要过多的吞咽动作，似乎可以解决这个问题。但药物是在口腔中溶解，“口味”又成了一个大问题，并且口腔崩解片还有易吸湿、稳定性差的问题。可能改善儿科口服用药的路径是哪些？
提高儿科用药的适口性传统的方式主要在药物的处方，制剂技术上进行研究，同时一些更具有创造性的技术也在研发中，目前一些可行的方式如下：药物共晶是指在同一晶格中活性药物分子（API）和共晶形成物（CCF）按照固定的化学计量比晶。药物共晶是近几十年才被较多报道的新兴晶体形式，它使API有了更多样化的存在。共结晶技术可用于改善儿科药物的配方，通过选择适口性好的共晶形成物（例如糖）共结晶，不仅可以来提高活性药物分子的溶解性，而且适口性好的共晶形成物的味觉掩蔽效应可以改善药物整体的“口味”。目前制药业常采用共结晶的方式来改善药物的溶解性，如将抗真菌药物灰黄霉素与人工甜味剂乙酰磺胺共结晶。通过与乙酰磺胺通过共结晶的形式，利用乙酰磺胺的甜味，掩盖乙酰磺胺的味道。不仅如此还有将乙酰磺胺与具有苦味的茶碱共结晶以提高药物溶解度和口感的成功范例。对于一些不可电离的药物，无法通过成盐的方式提高药物溶解度的药物，则可以通过开发共晶体改善药物的溶解度。如氢氯噻嗪与三氯蔗糖共结晶开发的口腔崩解片，三氯蔗糖作为共晶物，不仅提高药物的溶解度还可以改善口腔崩解片的味道。无独有偶，加巴喷丁和邻苯甲酰磺酰亚胺（糖精）共结晶也可以改善加巴喷汀的稳定性和体内吸收，并掩盖加巴喷汀的味道。药物共结晶技术，提高了药物的溶解度，可以在不需要其他赋形剂的情况下，制备口服溶液剂。QQ糖是超市里面畅销的零食，药物研究者将原料药、赋形剂和聚合物混合来制备指定尺寸和形状的“QQ糖”药物。QQ糖通常使用树胶（例如阿拉伯树胶）、卡拉胶、褐藻酸盐和纤维素（例如乙基纤维素、甲基纤维素等）等多种的聚合物。制备而成的“凝胶状固体，具有柔软、光滑，具有剂量灵活，易吞咽的特点。在实践中已经有对乙酰氨基酚、卡马西平制成“QQ糖”药物的范例。以卡马西平为例，“QQ”状药物还可以用于开发缓释制剂的潜力，将卡马西平融入海藻酸钠缓释微球中，再将微球悬浮在乙基纤维素凝胶载体中，同时添加巧克力和蜂蜜提供甜味，改善了QQ糖药物的口味。但“QQ糖”药物也具有一定的争议，由于儿童不区分药物和糖果，可能会发生误食。但综合考虑依从性、治疗作用等方面，“QQ糖”药物仍是开发中的一个热点。以患者为中心的个性化医疗是未来制药行业的重点，生产满足特定患者的个体化剂量的药物是未来的趋势。对于儿科医学来说，这个方向更为重要，3D打印技术为这个方向提供了可行性。与传统的制剂技术相比，3D打印技术生产药物具有多重优势。3D打印个性化药物可以根据患者的年龄、体重、基因等等生产具有指定特性（如Cmax，Tmax）的固体口服剂型。针对罕见病而言，3D打印技术可以以更低的成本生产小批量的孤儿药。自美国制药公司Aprecia上市了全球第一款3D打印药物Spritam（左乙拉西坦）开始，全球已有超过50家企业（机构）布局药物3D打印技术，国内也有三迭纪医药科技有限公司的T19走上临床试验。也许未来我们可从医院、药房打印出符合每个儿童需求的外观、口感等个性化定制药物。但是目前整个3D打印领域都处于早期探索的阶段，没有成熟的可借鉴的模式，药物的审批，临床试验、应用和设备的研发都是在探索中前进。总结与展望
传统的固体制剂，适口性较差，因此在儿科患者中接受性较差，口服儿科制剂仍有很大的改进空间。随着制药行业的更多研究和投资力量的进入，大量创新方法得以应用，如一些新型的口腔崩解片已经在外观、质地和气味对传统制剂加以改进。新型的共晶体技术不仅可以改善药物的溶解度，而且也可以用于改善药物的适口性。提高儿童口服用药的适口性已经不局限于药物的传统的样式，凝胶糖果式的药品会更加得到儿童的青睐。如果个性化用药是未来的前进的方向，那么3D打印技术为这个目标迈出了坚实的一步。儿童是社会的未来，儿童的健康也是未来的保证，提高儿科用药的适口性是一个巨大潜力的市场，这个巨大市场需要大量资本和科研力量的投入。我们在考虑各种新兴技术的时候一些道德和安全的问题也必须要顾及到其他方面的问题：凝胶糖果样的药品虽然受到儿童的欢迎，但也必须警惕药物被缺乏辨识能力的儿童误食；3D打印个体化药物高昂的价格，是不是能都惠及到普通家庭？主要参考文献
[1]关于公开征求《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（公开征求意见稿）》意见的通知[EB/OL]. [2022-8-5]. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ae21267106ed09c6c8c86f47e98c447a.
[2]Moreira M, Sarraguça M. How can oral paediatric formulations be improved? A challenge for the XXI century.[J]. International journal of pharmaceutics, 2020,590:119905.
[3]Chavan R B, Thipparaboina R, Kumar D, et al. Co amorphous systems: A product development perspective.[J]. International journal of pharmaceutics, 2016,515(1-2):403-415.
[4]Goole J, Amighi K. 3D printing in pharmaceutics: A new tool for designing customized drug delivery systems.[J]. International journal of pharmaceutics, 2016,499(1-2):376-394.
[5]Kristensen H G. WHO guideline development of paediatric medicines: points to consider in pharmaceutical development.[J]. International journal of pharmaceutics, 2012,435(2):134-135.
![]()
![]()
![]()
点击"阅读原文",随时掌握行业动态