从肠计议|结直肠癌患者如何选择靶向及免疫治疗药物？

原创 Rossy 全球肿瘤医讯

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结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，全球范围内结直肠癌的发病率在恶性肿瘤中处于第三位。2018年国家癌症中心发布的最新癌症统计数据显示，在我国，结直肠癌发病率在男性、女性中的排名分别为第4位、第3位，其中我国东部地区结直肠癌发病率、死亡率最高，中部地区的发病率、死亡率较低。结直肠癌已真正成为严重影响我国人民生命健康的致命癌症之一！

近一半患者首诊即为晚期或由于手术后复发转移进入晚期疾病状态，无治愈机会，以延长生存及提高生活质量为治疗目标。对于经过现有治疗（化疗、联合/或靶向治疗）后仍出现疾病进展的大多数晚期患者而言，仍面临无药可选的状况。这种情况下，特别期待新型治疗药物的出现。随着肿瘤分子靶向研究的不断深入，靶向药物的疗效越来越好，并且不良反应发生率低，在控制肿瘤进展方面有广阔的前景。今天全球肿瘤医生网医学部给大家盘点一下结肠癌全部的靶向治疗及免疫治疗药物，帮助癌症患者了解如何选择。

FDA批准

以下是截止2018年10月已经获得FDA批准的结直肠癌靶向及免疫治疗药物列表：

西妥昔单抗（Erbitux®），帕尼单抗（Vectibix®），贝伐单抗（Avastin®），ziv-aflibercept（Zaltrap®），瑞戈非尼（Stivarga®），ramucirumab（Cyramza®），nivolumab（Opdivo®），ipilimumab （Yervoy） ®）

结直肠癌总体治疗原则

在治疗开始前应充分评估肿瘤情况和患者情况，并据此进行分组。目前 ESMO 指南推荐将晚期结直肠癌分成 4 组。

0 组：技术上可直接行 R0 切除的肝或肺转移，且无生物学相对禁忌证；治疗目标为治愈，因此首选手术切除辅以围手术期 6 个月的奥沙利铂或伊立替康为基础的方案化疗，有研究提示可改善 DFS，但 OS 是否获益存在争议。

1 组：潜在可切除的转移性疾病；该组患者治疗的目标是尽可能使肿瘤体积变小，从而允许进行手术以达到长期无病生存或治愈。因此，本组患者应给予最强烈的诱导治疗方案，通常可选择三药联合的化疗方案，或双药化疗联合靶向治疗。

2 组：不可切除的转移性疾病，同时肿瘤负荷较大并伴有相关症状；该组患者治愈可能不大，治疗目标是尽可能延长生存期，并保证生活质量。首先推荐三药化疗或双药化疗联合靶向治疗，尽快降低肿瘤负荷改善症状。诱导治疗后获 CR/PR/SD 者，可考虑维持治疗。

3 组：不能切除的转移性疾病，但无明显症状，肿瘤负荷小和（或）进展缓慢。不能切除的转移性疾病，应以控制疾病进展、改善生活质量为主要目标，采用双药化疗或单药化疗联合靶向治疗。

注：

1. 三药方案

FOLFOXIRI：伊立替康 165 mg/m2，静脉输注， d1 ；奥沙利铂 85 mg/m2，静脉输注， d1 ；LV 400 mg/m2，静脉输注， d1； 5-FU 1 600 mg/（m2·d）×2 d 持续静脉输注（总量 3 200 mg/m2，输注 48 小时），第 1 天开始。每 2 周重复。

2. 双药方案

（1）奥沙利铂为基础的方案，如 FOLFOX、CapeOx；

（2）伊立替康为基础的方案： FOLFIRI ：伊立替康 180 mg/m2，静脉输注 2 小时， d1 ； LV 400 mg/m2，静脉输注 2 小时， d1 ； 5-FU 400 mg/m2，静脉推注，d1，然后 2 400 mg/m2， 46 ～ 48 小时持续静脉输注。每 2 周重复。

3. 单药方案

如患者不能耐受强烈初始治疗，可使用输注 5-FU/LV 或卡培他滨，或单药伊立替康（伊立替康 125 mg/m2，静脉输注30 ～ 90 分钟， d1、 d8，每 3 周重复；或伊立替康300 ～ 350 mg/m2，静脉输注 30 ～ 90 分钟， d1，每 3 周重复）。或伊立替康 180 mg/m2，静脉输注 2 小时，d1，每 2 周重复。

经上述治疗后如患者一般状况未获改善，应予最佳支持治疗。

结直肠癌的靶向治疗原则

结直肠癌靶向药物：

1.贝伐珠单抗

通用名：安维汀

英文名：Avastin

分子结构名：贝伐单抗

主要适用症：结肠直肠癌

产地：罗氏

贝伐单抗（Avastin®）是重组的人源化单克隆抗体。2004年2月26日获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。

贝伐珠单抗的作用机制是通过特异性结合并阻断VEGF（血管内皮生长因子），发挥对肿瘤血管的多种作用：

使现有的肿瘤血管退化，切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质；
使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；
抑制肿瘤新生血管生成，持续抑制肿瘤细胞的生长和转移。

贝伐珠单抗单药的有效率较低，通常推荐与化疗联合使用。

适用人群：尽管贝伐珠单抗的确切分子靶标为VEGF，但目前针对贝伐珠单抗药物使用尚没有确切的疗效预测指标，2016年ASCO年会研究报告显示，右半结肠癌RAS基因野生型患者贝伐珠单抗联合化疗获益明显。此外，肿瘤组织的增生需要在其周边形成大量新的血管来运输氧气和营养。这一过程通过肿瘤通过人血管内皮生长因子（EGFR）来实现，而贝伐单抗就是抑制人血管内皮生长因子的活性，进而抑制肿瘤的增生。因此贝伐单抗一般对携带高表达EGFR肿瘤的患者更有效。

2.西妥昔单抗

通用名：爱必妥

英文名：CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION

分子结构名：西妥昔单抗

主要适用症：结肠直肠癌

产地：德国默克里昂

西妥昔单抗的靶分子是EGFR，但其疗效与EGFR表达程度无明显相关性。研究表明，RAS基因突变导致EGFR信号通路下游的通路活化，进而引起西妥昔单抗耐药。约50%的结直肠癌患者存在KRAS或NRAS基因第2，3，4外显子的突变，因此，在使用西妥昔单抗治疗前必须行RAS基因检测，全野生型的患者才可使用西妥昔单抗。西妥昔单抗单药有效率只有20%左右，通常推荐与化疗联合使用。

3.瑞戈非尼

通用名：拜万戈

英文名：regorafenib

分子结构名：瑞格非尼

主要适用症：转移性结肠直肠癌

产地：美国拜耳公司

瑞格菲尼是一种口服的激酶抑制剂，靶向RTK激酶。它通过抑制 VEGFR2-TIE2的活性来抑制肿瘤周边血管生成，也就抑制了肿瘤的营养供给，进而实现缩小肿瘤，并且控制肿瘤进展。

适用人群：2012年9月，瑞格菲尼被FDA批准治疗晚期结肠癌。2017年5月，我国CFDA也已经批准瑞戈非尼用于分别用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌（mCRC)患者。

4.Panitumumab(帕尼单抗)

通用名：维克替比

英文名：Erbitux cetuximab

分子结构名：帕尼单抗

主要适用症：转移性结肠直肠癌

产地：美国Amgen安进公司

结直肠癌治疗药Vectibix(panitumumab）、帕尼单抗，是第一个完全人源化单克隆抗体，其靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR）。2005年7月，Panitumumab获得FDA快速通道审批资格。2005年底，安进公司及其合作伙伴Abgenix公司共同向FDA提交了该品生物制剂许可申请，用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。

5.Ziv-aflibercept(阿柏西普)

英文名：Zaltrap(ziv-aflibercept for solution for infusion)

分子结构名：阿柏西普

主要适用症：转移性结肠直肠癌

产地：赛诺菲

阿柏西普于2012年被美国FDA批准治疗晚期结直肠癌，它是一种嵌合蛋白药物，通过抑制人血管内皮生长因子VEGF来限制肿瘤营养供给，进而抑制肿瘤增殖。

Aflibercept与体内循环的VEGF结合并且起到“VEGF陷阱”一样的作用。因此，其分别抑制血管内皮生长因子亚型VEGF-A和VEGF-B以及胎盘生长因子（PGF）的活性，分别抑制绒毛膜囊肿或肿瘤中新血管的生长。可以说，Aflibercept的目的是“饿死”肿瘤组织。

6.雷莫芦单抗（Cyramza）

英文名：ramucirumab

分子结构名：雷莫卢单抗

主要适用症：结肠直肠癌

产地：美国礼来公司

Cyramza在2014年陆续被美国FDA批准治疗胃癌，结直肠癌和非小细胞肺癌。

由于肿瘤组织的增大都会经历angiogenesis的过程，即在肿瘤组织周边形成新生血管来给肿瘤细胞运输营养。因此抑制这一过程可以抑制大多肿瘤的增殖。参见下图：

Cyramza是一种单克隆抗体药物，它主要通过和血管内皮生长因子受体（VEGFR2）结合，抑制肿瘤周边的新血管生成，抑制肿瘤的营养供给，进而达到抑制肿瘤增殖的效果。

7.呋喹替尼

商品名：爱优特

适用症：9月5日在中国获批用于治疗既往接受过氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗、抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS野生型）的转移性CRC患者。

产地：中国

呋喹替尼是一种国产的高选择性VEGFR长效抑制剂，其作用机理和瑞戈菲尼类似。呋喹替尼在结直肠癌的三线治疗中的效果良好。因此既往治疗失败的结肠癌患者可以选择使用。

7.opdivo

英文名：nivolumab

分子结构名：纳武单抗

主要适用症：结肠直肠癌

产地：美国百时美施贵宝

小野制药(Ono)和百时美施贵宝(Bristol Myers Squibb，BMS)联合研发，2014年7月获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准， 2014年12月获得美国食品药品管理局(FDA)批准，2015年6月获得欧洲药物管理局(EMA)批准，2018年6月获得中国食品药品监督管理局(CFDA)批准上市，并由小野制药在日本地区销售，由百时美施贵宝在美国、欧洲和中国销售，商品名为欧狄沃®。

结语

进入靶向治疗时代，每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析，并且将来可能进行HER2扩增，基因检测（NGS）将纳入美国大多数患者的初步检查标准。基因检测不仅可以指导治疗选择，还可进一步完善分期，相比于既往的临床病理参数，更准确的判断病人的预后，对病人进行全程管理。如某一基因突变患者在使用某种靶向治疗药物的过程中，可以通过基因检测更早地预测疗效，检测病人是否携带耐药基因等；而对于没有基因突变，不适合接受靶向治疗的患者，基因检测也可以动态了解病人治疗全过程中的生物学行为变化，如一个病灶在稳定了相当长一段时间后突然进展，则可能是由于病人的基因实际上发生了一些变化。但不同患者有不同的基因变异，需要我们全程监控、准确判断。综上，在病人的全程诊疗中，都需要进行基因检测。

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