史上最全！肺癌靶点全面解读及对应靶向药物方案盘点！（2018）

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EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，是人类表皮生长因子受体酪氨酸激酶4个家族成员之一，通路活化后影响细胞的增殖、分化、信号的传导、血管的形成、细胞凋亡的抑制等。

EGFR特点：

• 该突变主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%；

• EGFR突变并不会跟NSCLC中发现的其他癌基因的突变（如KRAS突变，ALK重排等）重叠；

• 最常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。

一代靶向药：

目前已经获批的治疗药物包括第一代靶向药厄落替尼、吉非替尼和埃克替尼（我国自主研发）。

二代靶向药：

第二代的不可逆 EGFR TKI 是阿法替尼和达克替尼。

三代靶向药：

第三代 EGFR TKI（CO-1686 和 AZD9291奥西替尼）对 T790M 的选择性更高，临床效果更佳且毒性更小。

靶向治疗方案：

对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会。

EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 上。这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融合蛋白 EML4-ALK，这种融合基因能通过 PI3K-AKT，MAPK 和 JAKSTAT 途径导致肿瘤的发生。 

ALK特点：

• 它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上；

• 其病理类型常常是腺癌，更具体而言是腺泡癌和印戒细胞癌；

• 约 33% 非 EGFR 和 KRAS 突变的 NSCLC 患者会出现 EML4-ALK 突变；

• EML4-ALK 突变有很强的排他性，即当它突变时，其他驱动基因往往不会发生变异。

• 针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%；

• 更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%；

• 而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。

此外，在2018年9月23~26号加拿大多伦多举行世界肺癌研究协会（IASLC）第19届世界肺癌大会的新闻发布会上，新药物entrectinib（代号RXDX-101）在ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中的第1阶段和第2阶段临床试验的结果非常令人兴奋！

53名可评估反应的患者反应率为77.4％，中位反应持续时间为24.6个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！我们期待这款新药物的更多临床数据，期待早日上市。

BRAF 基因能编码丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶，是 RAF 家族的一员。BRAF 能通过磷酸化 MEK 和激活下游的 ERK 信号通路介导肿瘤发生。

只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。

FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。

除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。

MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关，过度激活会导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存、引起肿瘤转移、血管生成及上皮 - 间充质转化（EMT）等。

目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.

近两年，除了PD-1，最火的就是一款万众期待的“治愈系”广谱抗癌药Larotrectinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-101，大家也因此知道了一种新的突变NTRK融合。

NTRK基因能编码高亲和力的神经生长因子受体（TRKA），从而促进细胞分化。据报道，约有3%的没有其他已知癌基因突变的NSCLC患者肿瘤中可以发现NTRK1基因融合现象。

在今年的世界肺癌大会上，报告了截至2018年2月19日，在初步分析组中的55名患者中的4例经过治疗的TRK融合非小细胞肺癌患者的详细信息和随访。

患者口服larotrectinib100 mg，每日两次（BID），直至疾病进展或缺乏临床获益。

结果

4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到> 20.27个月）

一位45岁的大姐诊断患有IV期NSCLC腺癌，肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病（HOA）症状，她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。

基因检测发现，NTRK融合基因，接受larotrectinib100 mg每日两次，出现快速反应，表现为第1周期（研究第8天）HOA症状，咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间> 12.88个月。

一位77岁的女性患有EPS15-NTRK1 IV期非小细胞肺癌，我们可以看到她的双肺满是病灶，并且出现了肝脏和脑转移，可以说是非常非常晚期了，

既往有乳腺癌史；

既往症状有厌食，乏力，咳嗽，高脂血症；

ECOG 1；

没有接受手术，放疗或化疗。

开始使用larotrectinib 100 mg BID并持续治疗，

第3周期开始：

肺靶病变达到缓解，我们可以明显的看到前后的图像，病灶明显缩小了，

脑转移病变显示缩小了95％！

初始, 2018年6月             3周期 2018年8月

因此，只要你经过基因检测，存在

NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！如果不出意外，根据官网的消息，这款药将于11月26日上市，让我们迎接它的到来吧！

FGFR1是一种受体型酪氨酸激酶，它通过MAPK和PI3K通路介导肿瘤发生。13%-25%的肺鳞癌可以检测出该种突变，肺腺癌中罕见。

吸烟史是FGFR1突变的危险因素。FGFR1突变对预后的影响仍不可知，因为各项报道的结论并不一致。用FGFR抑制剂来治疗肺鳞癌的研究刚刚起步。初步研究的数据表明，用BGJ398（一种广泛的FGFR抑制剂）来治疗FGFR1阳性的肺鳞癌，反应率为11.7%。

DDR2是一种只能被胶原激活而非肽类生长因子激活的酪氨酸激酶受体，它能促进细胞迁移、增殖和存活。4%-5%的肺鳞状细胞癌中可以出现DDR2突变。

达沙替尼（dasatinib）是一种酪氨酸激酶抑制剂，曾经被用于慢性粒细胞性白血病。最新研究发现，达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌同步慢性粒细胞性白血病有效。而达沙替尼治疗DDR2突变的肺鳞癌的临床研究仍在进行中。

PI3K信号通路是肿瘤存活和增殖的核心通路。PI3KCA和AKT1基因功能的放大、PTEN基因功能的丧失都会引起PI3K信号通路的改变。

据报道，PI3KCA扩增和突变分别占非小细胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突变是肺鳞状细胞癌的不良预后因素。BKM120是I型PI3K抑制剂。

现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。如何选择基因检测公司，请参阅：盘点|知名癌症基因检测公司排名！