盘点|2019非小细胞肺癌靶向治疗新靶点有哪些？

虽然这些基因在肺癌患者中很少见，但如果您存在MET，RET和NTRK的突变，就中奖了，因为已经证实具有这些靶点突变的靶向治疗效果非常显著，其中一些新药已经获得FDA批准或有望被批准。

2018年5月，FDA批准crizotinib（Xalkori）为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者提供突破性疗法指定，用于MET外显子14改变。

此外，在II期GEOMETRY mono-1试验中，在研药物capmatinib在MET外显子14突变一线治疗中显示出72％的总反应率（ORR），在先前治疗过的患者中，ORR为39.1％。

RET融合大约在2%的NSCLC，10-20%的甲状腺癌，和其它种类的癌症亚型中出现。而激活性RET点突变出现在60%的MTC中。携带RET融合的癌症和RET突变的MTC主要依靠这一激活的蛋白激酶维持它们的增殖和生存。这种依赖性称为“癌基因成瘾”，让这些肿瘤对靶向RET的小分子抑制剂异常敏感。

LOXO-292和BLU-667是2种有效的特异性RET抑制剂，对RET融合患者有显着疗效。

LOXO-292是Loxo Oncology公司开发的口服特异性RET抑制剂。它不但能够有效抑制天然RET信号通路，而且能够抑制肿瘤细胞产生的药物抗性机制，而后者通常是限制RET抑制剂疗法疗效的重要原因。

在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。此外，这款新药还展现出了持久的疗效。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。详情点击：总缓解率77%，重磅抗癌新药Loxo-292获FDA突破性疗法认定！

BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂，其靶向致癌RET-融合，抗性突变。该药物的临床前期和早期临床验证也已发表在Cancer Discovery上。

根据MD Anderson发布的新闻稿，BLU-667被选中进行调查是因为它对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍！并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变！

在开放性首次人类一期ARROW试验中，BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，对于接受剂量≥60mg且具有至少1次基线后应答评估的RET改变患者，总体反应率（ORR）最高为37％（95％CI，20％-56％）（n = 30）。特别是非小细胞肺癌和MTC患者的ORR分别为50％和40％。在具有RET融合和突变的患者中，ORR为45％。详情点击：抗癌新药BLU-667在RET突变的晚期实体肿瘤中显示出广泛的临床益处！

NTRK是另一个新兴靶标，目前正在研究2种靶向疗法：larotrectinib和entrectinib。FDA于2018年11月批准了larotrectinib用于患有NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿科患者。详情点击：

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此外，在2018年ESMO大会上提出的汇总分析显示，54名NTRK融合晚期实体瘤患者，57.4％对恩曲替尼有反应。详情点击：

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对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。

有一些NGS测试已经被FDA授权或批准。比如MSK-IMPACT和FoundationOne测定，为特定的靶向治疗选择合适的患者。