肠道救星！肠癌免疫治疗时代宠儿——MSI-H/dMMR

最近一次OncLive同行交流®一组CRC（结直肠癌）专家讨论了转移性CRC（mCRC）的异质性以及识别该疾病中的患者亚群以实现精确医学方法的需要。Vicki昨天报道了专家们强调的CRC二代测序对于精准治疗的重要性，免疫治疗也将是CRC未来治疗的希望！

小编将关于免疫治疗部分的交流记录整理如下，供CRC患者参考。

mCRC的专家组讨论最后讨论了几种免疫治疗药物和正在进行临床试验的组合；他们指出，微生物稳定性（MSS）肿瘤治疗结果较为平庸，对于MSI（微卫星不稳定性）肿瘤却很有希望。

Messersmith博士说，MSS是最常见的亚型，我看到很多组合研究即将到来。例如：特异性抗体，抗体 - 药物偶联物等许多新型药物。但是，至少在2018年ASCO [美国临床肿瘤学会] 上，我们还没有看到任何具有开创性的东西，他说，一项评估STAT3抑制剂的试验结果是阴性（阴性的意思是说治疗结果不理想，STAT3抑制剂还无法用于临床治疗）。

另一项阴性试验是III期IMblaze370研究，该研究评估了PD-L1抑制剂atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）和MEK抑制剂cobimetinib（Cotellic）联合治疗的重度预处理局部晚期或mCRC患者，其中95％是MSS肿瘤。在该研究中，用多激酶抑制剂regorafenib（瑞戈非尼）相比（分别8.9和8.5个月），组合力疗法没有显示出优异的OS（总生存期）。

Marshall 说，这是特别令人失望的，因为在II期临床树数据中已经看到了一些反应，他问专家组是否仍应在MSS肿瘤患者中采用联合免疫治疗方法。O’Neil回答说，他相信MSS肿瘤的免疫治疗方法仍然有希望，确定正确的组合方案可能会使这些“冷”肿瘤变“热”（言外之意就是对治疗变得更有效）。“最近几年，我们才开始研究PD-1抗体在CRC治疗中的价值。所以，我认为我们应该继续研究；我们不应该放弃这一点。

MSI-High（MSI-高）mCRC的成功案例是nivolumab（纳武单抗，Opdivo）与ipilimumab（伊匹单抗，Yervoy）联合使用，在II期CheckMate142研究中进行了评估。组合疗法显示出ORR（客观缓解率）为49％，而其中的119个患者中有5例CR（完全缓解）和53个PR（部分缓解）。大多数患者（n = 82）先前接受过氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康治疗。在这些患者中，ORR为46％，3例CR和35个例PR。

根据CheckMate-142数据，FDA批准该组合（纳武单抗+伊匹单抗）用于治疗12岁及以上的成人和儿童患者，其中MSI-H或错配修复缺陷（dMMR）的mCRC患者，这些患者在氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后进展。

MSI是指DNA甲基化或基因突变致错配修复基因缺失，从而导致微卫星重复序列长度的改变。研究发现MSI-H是肿瘤是否适合免疫药物治疗的一个重要的生物标记物。

2017 年 5 月 24 日，美国 FDA 批准 PD-1 抑制剂pembrolizumab（派姆单抗Keytruda）治疗带有微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)的实体瘤患者，瘤种覆盖结直肠癌、小细胞肺癌、宫颈癌等 15 个不同部位的恶性肿瘤。

MSI 是微卫星不稳定，MMR（mismatch repair）是指基因错配修复功能。人类错配修复基因（MMR基因）经转录翻译后可表达相应的错配修复蛋白，如果任一MMR蛋白表达缺失可造成细胞的错配修复功能缺陷，则对DNA复制过程中的碱基错配丧失修复功能而造成累积，导致微卫星不稳定（MSI）的发生，约15% 的结直肠癌是经由MSI途径引发的。

采用PCR的方法可以检测肿瘤细胞DNA中微卫星位点（微卫星是短DNA序列的串联重复序列，在真核生物的基因组中广泛存在）的长短，然后与对应的正常细胞DNA进行比较。目前随着NGS（二代测序）的推广应用，除了传统的免疫组化和PCR检测之外，也可以在NGS平台上检测微卫星状态。了解国内外权威的NGS基因检测机构，可咨询400-626-9916.

另外，还可以用肿瘤标本（包括手术标本、穿刺标本）做四个错配基因的免疫组化蛋白检测，包括：MLH1、MSH2、MSH6、PMS2。只要这四个蛋白里面任何一个蛋白是表达缺失的，肿瘤就属于dMMR，这是错配修复功能缺陷。如果四个蛋白全部是阳性表达的，肿瘤是pMMR，就是错配修复功能完整。

下图为一例全球肿瘤医生网的患者，经国内基因检测公司（400-626-9916）的MSI检测后发现MSI-H，这位患者非常幸运，适用于免疫治疗。

全球肿瘤医生网的另一例患者经美国凯瑞思基因检测（400-626-9916）后，四个蛋白表达均为positive（阳性），也就是说该患者为pMMR，不适用于上述获批的免疫疗法。

最后检测结果的解读可分为MSS（微卫星稳定），MSI-L（微卫星低度不稳定）和MSI-H（微卫星高度不稳定）。一般会认为dMMR就等同于MSI-H，pMMR等同于MSS和MSI-L。

尽管有这些发现，Chiorean博士表示：“更喜欢pembrolizumab或nivolumab用于治疗MSI-H患者。我还没有采用nivolumab联合ipilimumab（CTLA-4抑制剂），我觉得差异很小。同样，有些人可能会争辩说，CTLA-4抑制反应的耐受性可能更好，但我也觉得毒性明显更高。”

Messersmith说当他需要快速获得治疗效果时，他使用nivolumab和ipilimumab联合治疗。“从我的观点来看，如果你在添加CTLA-4时得到额外的15％-20％的反应率，如果患者是对症的，那么我会加上它，即使这可能会增加不良反应，”他说。对他来说，最大的挑战之一是找出何时停药最能获益。

Messersmith补充说，当在CRC中首次报道PD-1和PD-L1抑制剂的结果时，反应率更高，因此这些治疗看起来很有希望。随着每次的医疗会议，在这些早期结果之后，报告的反应率一直在稳步下降，表明这些治疗效果并没有延续最初出现的奇迹。

尽管如此，Messersmith说，在他的诊所仍然看到一些令人惊讶的效果，他从未见过其他治疗会这样有效，这意味着这些免疫治疗肯定有作用，但也并不意味着这一疗法就是灵丹妙药。要想提高有效率，需要精准的选择患者，患者在用药前进行基因检测，确定MSI-H了才适用。

专家达成一致认可CRC是异质性疾病的重要性，不同的疾病生物学特征，肿瘤位置，治疗反应和预后存在显着差异。指导CRC免疫治疗，生物标志物检测(MSI-H，dMMR、PD-L1)将变得越来越重要。循环肿瘤DNA检测是一种无创的血液检测，在未来评估免疫治疗结直肠癌联系也将有很大的应用。我们拭目以待!

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