这些非小细胞肺癌患者将有更多靶向治疗选择！（RET、HER2、MET突变）

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RET基因改变可能以多种不同的方式发生; 然而，在NSCLC中，最主要的改变是融合，最常见的是KIF5B融合。在高达2％的NSCLC患者中可以发现RET融合，最常见的是年轻的，从不或轻度吸烟的低分化腺癌患者。

目前使用的药物是多用途多激酶抑制剂，例如cabozantinib（卡博替尼），vandetanib（凡德他尼）和舒尼替尼。他们的活性较低，毒性高。

近期，各大英文癌症新闻网站的头条都介绍了两款新一代酪氨酸激酶抑制剂--LOXO-292和BLU-667！给RET基因融合的癌症患者带来春天！

LOXO-292

LOXO-292是一种高选择性RET抑制剂，2018年9月，被美国FDA授予突破性疗法认定，用于治疗携带RET基因变异的非小细胞肺癌（NSCLC）和甲状腺髓样癌（MTC）患者。这款新药的效果毫不逊色于“传奇”抗癌药Loxo-101，取得了77%的总体缓解率！让更多的肿瘤患者看到了希望！

在进行中的全球性临床1/2期临床试验的中期结果显示，在带有RET融合变异的82名患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。首名参与此研究的非小细胞肺癌患者，持续缓解时间已经超过了10个月。

几乎所有的副作用都是1-2级，基本不太需要药物处理，唯一的三级副作用是呼吸困难，发生的比例只有1%，非常的安全。

一位晚期肺癌女性患者，治疗两个月后，肺部的病灶明显好转，脑部病灶几乎全部消失！详情点击：2018，两款新药给RET基因融合的癌症患者带来春天！

LOXO-292目前没有上市，只是在临床阶段，只有通过去国外参加临床试验才能用到，详情可以致电医学部咨询（400-666-7998），但Rossy建议大家先接受正规的治疗，在没有更好治疗方案的情况下可以考虑，另外，由于这款药物是针对RET基因的，所以大家做过多基因检测的患者，可以先看看是否有这个RET基因突变或者融合。没做过的可以尝试进行检测。据了解，在非小细胞肺癌里面，大约1%-2%的患者有RET基因融合。

BLU-667

BLU-667是由Blueprint Medicines Corporation公司开发的一种高效且选择性的口服抑制剂，其靶向致癌RET-融合，抗性突变。该药物的临床前期和早期临床验证也已发表在Cancer Discovery上。

根据MD Anderson发布的新闻稿，BLU-667被选中进行调查是因为它对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍！并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变！

在开放性首次人类一期ARROW试验中，BLU-667表现出广泛的抗肿瘤活性，对于接受剂量≥60mg且具有至少1次基线后应答评估的RET改变患者，总体反应率（ORR）最高为37％（95％CI，20％-56％） （n = 30）。特别是非小细胞肺癌和MTC患者的ORR分别为50％和40％。在具有RET融合和突变的患者中，ORR为45％。详情点击：抗癌新药BLU-667在RET突变的晚期实体肿瘤中显示出广泛的临床益处！

I期临床试验NCT03037385的剂量递增部分是开放式的，并在全球招募，详情可致电全球肿瘤医生网医学部（400-666-7998）。

HER2靶向治疗要复杂得多，因为HER2可以在NSCLC中以几种不同的方式发生改变，如拷贝数的改变、重排、插入和缺失、 碱基替换。在NSCLC中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。但传统的FISH/IHC遗漏将近50%的HER2/ERBB2 改变！

T-DM1

一项关于HER2过度表达的Ado-trastuzumab emtansine（T-DM1; Kadcyla）II期研究中，只有HER2表达水平较高（IHC 3+）的患者才有反应，客观缓解率ORR为20％，中位反应持续时间（DOR）为7.3个月。表达水平较低的没有响应。

在一项II期篮试验中，T-DM1在18例HER2突变NSCLC 患者的队列中诱导了44％的客观缓解率ORR。中位无进展生存期（PFS）为4个月，中位反应持续时间（DOR）5个月。

帕唑帕尼（poziotinib）

目前，包括尼拉帕尼（neratinib），拉帕替尼（Tykerb）和afatinib（Gilotrif）在HER2改变的NSCLC 患者中均仅表现出中等活性。

更新的药物反而出现了更令人鼓舞的疗效，例如帕唑帕尼（poziotinib），其在治疗患有EGFR和HER2外显子20突变的NSCLC的患者中显示出活性。总体而言，客观缓解率ORR为43％，但12例HER2外显子20突变患者中有50%对poziotinib治疗有反应，中位PFS为5.1个月。

与HER2类似，MET可以通过多种不同方式改变，包括NSCLC约35％至72％中发现MET高表达，在1％至5％的患者中发现MET扩增，特别是在约有20％的EGFR TKI耐药的患者。此外，在大约23％的具有肉瘤样组织学的NSCLC和1％至4％的腺癌的患者中发现MET外显子14突变。在约20％的患者中，扩增可与MET外显子14突变同时出现。

Telisotuzumab vedotin

抗MET抗体 - 药物偶联物（ADC）在MET突变患者中表现出一定的益处 。

Telisotuzumab vedotin在48名患有各种实体肿瘤的患者的I期试验中进行了研究，其中包括16名患有大量预处理MET阳性NSCLC的患者。该患者人群的ORR为19％。中位无进展生存期为5.7个月，中位反应持续时间为4.8个月。

克唑替尼（Xalkori）

在I期PROFILE 1001试验中用克唑替尼治疗MET外显子14-突变NSCLC 患者中，客观缓解率（ORR）为32％，中位无进展生存期（PFS）为7.3个月，反应持续时间为9.1个月。

tepotinib

在携带MET外显子14突变的晚期NSCLC患者的II期试验中，tepotinib显示出58％客观缓解率ORR。在未经治疗的患者中，客观缓解率ORR为54％。

Capmatinib（卡马替尼）

另一方面，Capmatinib在晚期NSCLC和MET外显子14突变患者的II期GEOMETRY mono-1试验中，客观缓解率ORR为39.1％。值得注意的是以前未治疗过的患者客观缓解率ORR高达72％，这些患者也出现强烈响应。

目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(INC280)、Tepotinib、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验.

现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。如何选择基因检测公司，请参阅：盘点|知名癌症基因检测公司排名！

参考资料：

https://www.onclive.com/conference-coverage/winter-lung-2019/targeted-agents-show-promise-against-emerging-oncogenic-drivers-in-nsclc

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