抗癌明星靶向药奥希替尼耐药后，该何去何从？

Osimertinib（奥希替尼，Tagrisso，泰瑞莎）有效克服了与前几代EGFR靶向药相关的T790M耐药机制，但EGFR阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者仍在第三代靶向药奥希替尼治疗后出现疾病进展，斯坦福癌症研究所助理教授Sukhmani Padda说。

根据III期FLAURA研究的可喜数据，奥希替尼已成为该EGFR突变阳性患者人群的一线治疗标准。结果显示，对比其他EGFR靶向药显着改善中位无进展生存期近9个月，奥希替尼组为18.9个月，而一代靶向药厄洛替尼或吉非替尼组为10.2个月。虽然奥希替尼的客观缓解率为80％，而一代靶向药组的客观缓解率为76％，两组结果相似。但奥希替尼组中位反应持续时间为17.2个月，一代靶向药组则为8.5个月。

如此令人振奋的数据，奥希替尼不愧为2019年NCCN指南优先推荐的一线用药！Padda表示，尽管奥希替尼表现出来明确的生存益处，但是患者使用奥希替尼之后仍会发生耐药。

在2018年ESMO大会上发表的一项研究中，研究人员提出MET扩增和EGFR C797S突变是奥希替尼一线治疗耐药的关键因素。在FLAURA试验的分析中，通过基线和进展时间的血浆样品二代测序分析显示，MET扩增（15％）、EGFR C797S（7％）和PI3KCA突变（7％）是患者奥希替尼耐药最常见的获得性耐药机制。

为了克服这一挑战，正在进行的研究在探讨联合治疗方法，例如将奥希替尼与其他抗体组合治疗。

在接受美国权威肿瘤媒体OncLive采访时，Padda讨论了奥希替尼耐药后仍然面临着巨大的挑战。

Padda：对于第三代EGFR靶向药，现在唯一获得FDA批准的是奥希替尼，已经在中国上市，它已经大大改变了治疗方式。对于问世的几代EGFR靶向药，第三代靶向药相对于一代、二代药物的优势在于它们选择针对T790M突变，T790M是针对一代和二代EGFR靶向药最常见的耐药机制之一。

Padda：根据2018年ESMO大会上提供了数据，奥希替尼耐药基本上存在2种机制。一种是获得性EGFR突变，最常见的是C797S，其次是MET突变。

首选确定奥希替尼耐药的机制，目前的研究发现它比第一代和第二代EGFR 靶向药的耐药更加异质。在一、二代靶向药耐药，60％的患者发生了T790M突变，可以选用奥希替尼。

目前，患者在一线使用奥希替尼进展后，治疗策略仍然需要依赖铂类为基础的双联化疗。然而，有许多临床试验正在研究针对已发现的耐药机制的组合治疗方案。

Padda：其中一个有趣的组合是EGFR靶向药联合EGFR单克隆抗体。实际上，在我们在二线环境中使用奥希替尼之前，这是一个很有前景的治疗手段。因此，对于使用厄洛替尼或吉非替尼治疗后进展的患者，无论是否有T790M突变，采用这种组合疗法，我们都看到了应答。

在奥希替尼耐药后还有很多类似的策略正在研究中。例如，国家癌症研究所（NCI）赞助的试验中采用奥希替尼联合耐妥昔单抗。Vanderbilt大学医学中心的一项试验，该试验正在评估阿法替尼（afatinib）和耐妥昔单抗（necitumumab）的使用。

OncLive：在这些患者的后期治疗中，免疫疗法是否有作用？

Padda：免疫疗法尚未成为EGFR突变肺癌中取得可喜的成绩，但它在特定患者群体中发挥了作用。一般来说，EGFR突变患者群体，我们想要尝试所有的靶向药治疗，然后进行铂双联化疗，最后考虑将免疫疗法作为一种策略。然而，即使对于具有高PD-L1表达的EGFR阳性患者，免疫治疗反应率也不是那么高。所以，早期癌症的前线治疗手段的选择尤为重要。

在奥希替尼治疗进展时，除了进行基因检测寻找其他基因突变外，还需要对患者进行组织活检。因为奥希替尼治耐药的发生机制也包括组织学转化，例如转化为鳞状肺癌和小细胞肺癌。

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