势不可挡|2019PD1联合化疗将成肺癌一线用药治疗的主流！

肺癌是全球发病率和死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占比85%，其中包括：肺腺癌（40%）、肺鳞癌（30%）和大细胞癌（15%）等多种类型，另外小细胞肺癌占15%。

近年来，NSCLC靶向治疗、免疫治疗进展迅速，将肺癌的五年生存率由5%提高到15%，挽救了一大批患者的生命。

最近，2019版NCCN指南将晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗划分三大类，成为今后NSCLC治疗的主流方向：

• 基因突变靶向治疗群

• PD-L1≥50% 免疫治疗群

• 靶向免疫均不受益的传统放化疗治疗群

靶向治疗自是不必多说，是非小细胞肺癌最先考虑的治疗手段。但是，能够检测出来有如NCCN指南中推荐检测的靶点突变的患者仅占20%。那么，没有使用靶向药机会的患者该如何选择治疗方案呢？

2018年，肺癌免疫治疗取得了重大突破。免疫疗法继续在临床试验中占主导地位，二代测序（NGS）基因检测在治疗越来越被接受，也在实践中被广泛使用。这一年，美国FDA先后批准了免疫联合化疗的3个肺癌的一线治疗适应症，打破了肺癌日久传统的一线化疗用药体系。

非鳞非小细胞肺癌：派姆单抗+培美曲塞+卡铂

2018年8月20日，FDA加速批准了Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗）联合培美曲塞+卡铂方案作为转移性/进展期非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的适应症。不管PD-L1表达情况，Pembrolizumab联合PC方案可以作为非鳞NSCLC的一线治疗方案。

鳞状非小细胞肺癌：派姆单抗+卡铂+紫杉醇

2018年10月30日，美国FDA批准该公司的重磅免疫疗法Keytruda（pembrolizumab，派姆单抗），与卡铂和紫杉醇联用，作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。这项批准是抗PD-1疗法第一次获得批准作为一线疗法治疗鳞状NSCLC，而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。

非鳞非小细胞肺癌：阿特朱单抗+贝伐单抗+卡铂+紫杉醇

2018年12月6日，FDA批准atezolizumab（阿特朱单抗）联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗。

另外，还有2项适应症已在审评中，其中一个为小细胞肺癌，目测今年会有结果。获批的适应症都不要求PD-L1表达，如下表可见，随着多个新适应症获批，免疫联合化疗必将成为2019年全球晚期肺癌患者的主要一线治疗及发展趋势。

小细胞肺癌：阿特朱单抗+卡铂+依托泊苷

2018年12月5日，FDA已批准对atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）的补充生物制剂许可申请（sBLA）进行优先审查，用于与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的一线治疗。FDA同时授予该申请优先审评资格，预计将在2019年3月18日之前做出关于批准的决定。

非鳞非小细胞肺癌：阿特朱单抗+卡铂+白蛋白-紫杉醇

2019年1月18日，FDA已接受atezolizumab（阿特朱单抗，Tecentriq）、卡铂和白蛋白-紫杉醇的补充生物制剂许可申请（sBLA）作为无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗选择。预计将在2019年9月2日之前做出关于批准的决定。

再次总结为下表，一目了然，以供对比选择！

另外，2019年最新指南将PD-L1的检测推荐力度从2A级升至1级，也就是说患者确诊以后，除了进行更加全面的基因检测外，有可能的话，还需做PD-L1表达，且PD-L1 检测结果的分类，由「阳性/阴性」修改为≥ 50% 和<50%。

PD-L1检测请阅读：PD-1疗效预测高科技——无需肿瘤组织，4ml外周血即可搞定！

对于PD-L1表达≥50%的患者：

如果被确诊为肺鳞癌，又同时具有 PDL1 ≥ 50% 的条件，不仅仅可以把 K药单药作为首选治疗方案，还推荐K药联合紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇+卡铂/顺铂，但仍然是单药K药治疗的优先级更高一些。

对于PD-L1表达≥50%非鳞非小细胞肺癌患者，可以将单药K药作为首选的治疗方案，也这也不是唯一的选择，还推荐使用：K药+培美曲赛+顺铂/卡铂方案或者贝伐单抗+T药+紫杉醇+卡铂的方案。

指南中指出：在接受 PD-1/PD-L1 抑制剂治疗期间出现进展，不推荐转换为另一种 PD-1/PD-L1 抑制剂。

对于PD-L1表达＜50%的患者，可以参考以上FDA批准的免疫联合化疗方案进行个性化选择。

在靶向治疗耐药后，能使用免疫治疗吗？答案是：能，但有效率低！指南明确指出，对于 EGFR+/ALK+的非小细胞肺癌患者，无论PD-L1表达水平如何，PD-1/PD-L1 单一治疗的有效率都比较低。因此，不建议选择。

PD-L1单抗durvulumab（德鲁单抗）作为III期不可切除非小细胞肺癌同步放化疗后的维持治疗，推荐力度从2A升至1级。低毒长效的PD1单抗作为维持治疗将成为一种新的发展趋势，I类的推荐级别提示临床医生对于III期不可手术肺癌患者可充分考虑德鲁单抗的序贯维持治疗。

毫无疑问，PD1+化疗是目前晚期肺癌一线治疗的最佳方案（失去靶向药物治疗机会的患者），其长期疗效及安全性都经得起考验。2019年，临床医生及患者用药策略也将往联合治疗发展，以提高获益。

虽然我们本篇文章没很少提到靶向治疗药物的进展，但是，非小细胞肺癌首要考虑的还是靶向治疗，千万不能吝惜做基因检测的费用，因为靶向治疗药物不仅能延长生存期，还能大大提高生活质量。

靶向药选择请阅读：

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而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。

还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1表达水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。

NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是几个常见靶点如EGFR、ALK的检测。

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