首次证实！让PD-1更有效的新方法被揭示！树突细胞成为最佳助力！

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我们知道，PD-1分子在CD8 + T细胞上表达，以防止免疫系统攻击“自身”组织，但同时也保护肿瘤免受免疫系统的攻击。应用PD-1免疫检查点抑制剂后，可以引发肿瘤浸润性CD8+T细胞的寡克隆扩增，这类细胞可以识别由于肿瘤非同义突变产生的肿瘤新抗原。但目前这种抑制剂只针对几种类型的癌症有效，并且还有许多因素限制有效性。

最近，麻省总医院的Mikael Pittet博士领导的研究团队研究发现，当PD-1抗体结合到T细胞的PD-1受体上后，T细胞并没有立即获得抗癌能力；只有通过DC树突状细胞“授权”后，T细胞才能恢复杀伤性。

之前有研究表明，肿瘤内各种细胞因子包括IFN-γ（干扰素-γ）和IL-12（白细胞介素-12）等很活跃，这两种细胞因子在免疫作用种扮演重要角色，但人们对其在抗肿瘤免疫中发挥的作用并不清楚。

“我们在活体小鼠中研究肿瘤内的免疫细胞如何与PD-1免疫疗法之间的相互作用”MGH CSB的共同主要作者Christopher Garris博士说。我们发现抗PD-1药物诱导CD8 + T细胞产生干扰素-γ（INF-γ），这是抗癌免疫反应最重要的细胞因子之一。相邻的树突状细胞也开始产生大量的白细胞介素-12（IL-12），以应对抗PD-1治疗。“ 研究人员进一步发现，T细胞产生的IFN-γ可诱导树突状细胞产生IL-12，IL-12可作为一种有效的必需激活信号，使CD8 + T细胞能够攻击肿瘤。

简单来说就是：IL - 12 由树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和人类B淋巴母细胞( NC - 37 )响应抗原刺激而产生，它被称为T细胞刺激因子，可以刺激T细胞的生长来消灭肿瘤。

活体成像结果显示，小鼠接受了PD-1抗体注射一天后，肿瘤中表达IFN-γ的细胞数量增加6倍，其中最多的就是具有肿瘤杀伤功能的杀伤性T 细胞。同时，表达IL-12的细胞数量增加12倍，这些细胞在形态上很像树突状细胞，且显示具有运动能力。

将小鼠的树突状细胞消除，再用PD-1抗体进行治疗，发现小鼠对肿瘤不再有免疫反应。用IL-12抗体中和掉IL-12，PD-1抗体同样不再起作用。提示：只有当树突状细胞表达IL-12时，免疫治疗才发挥作用。也就是说，树突状细胞通过表达IL-12，赋予了杀伤性T细胞抗肿瘤活性。

“如何增加树突细胞的数量促使其产生的大量的IL-12，进一步增加CD8 + T细胞的抗肿瘤活性是迫切需要解决的问题，”哈佛医学院放射学副教授Pittet说。

人工增强树突状细胞的这种授权，能否增加免疫治疗效果?

测序发现，浸润到肿瘤组织中的树突状细胞生产IL-12时，受NF-κB通路调控。

研究者发现，通过药物激活NF-κB信号通路，进而能增加IL-12的表达。

小鼠模型实验证实，用PD-1抗体免疫治疗的同时，激活NF-κB信号通路进行联合治疗，可显著提高免疫治疗效果。

令研究者惊喜的是，当小鼠的肿瘤被联合治疗治好后，再次给小鼠移植肿瘤时，肿瘤无法重建，小鼠保持了对肿瘤的免疫记忆。

这是学界首次发现树突状细胞在免疫治疗中发挥至关重要的作用，杀伤性T细胞的抗肿瘤活性需要由树突状细胞启动。