疾病控制率89%！首个迎战实体瘤的细胞免疫疗法获FDA突破性疗法称号！
近几年，肿瘤治疗的新突破新进展让我们应接不暇，各类抗肿瘤药物，技术的上市速度呈井喷状态。
前不久，我们刚刚介绍了一项新型的细胞免疫疗法--TIL疗法令人振奋的数据，近日，就收到了重磅的好消息，FDA批准肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣，相信距离上市也仅是时间问题，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。
FDA此次授予是基于正在进行的第二阶段innovaTIL-04（C-145-04）积极的试验的数据，摘要数据显示，晚期宫颈癌患者的TIL治疗总体反应率（ORR）为44％。
在2019年2月4日的数据截止时，有27名可评估的患者。
结果显示：
44％（12名）的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答；
疾病控制率为89％；
中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答；
没有任何严重的副作用发生。
其详细结果将在6月在2019年ASCO年会上公布。
FDA批准LN-145用于晚期宫颈癌突破性治疗非常振奋人心，因为，在化疗期间或之后进展的宫颈癌患者的治疗选择有限，之前报道的晚期宫颈癌化疗或免疫治疗二线治疗的应答率仅在4％-14％之间。而这款新型的非常安全的细胞免疫疗法为晚期宫颈癌患者带来了44%的应答率，并且在一些患者中表现出持久的应答效果，研究人员表示这种治疗方式可以实现长期疾病控制的希望。希望这款疗法能尽快获批上市。
说到LN-145大家可能都比较陌生，但是对免疫疗法关注的病友应该都听说过大名鼎鼎的自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，而LN-145就是由Iovance公司研发的基于自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的疗法，这是一种基于T细胞的过继性细胞疗法（ACT）。此外过继性细胞疗法还有大家知道的用T细胞受体（TCR）或基因工程改造表达嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞，回输到患者体内以诱导自身免疫的抗肿瘤作用。
过继性T细胞疗法--TIL细胞疗法是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队开创的新方法。
资料显示，老爷爷今年已经78岁了，是世界著名的癌症学和免疫学专家。
Rosenberg认为，癌细胞入侵时，自身的免疫系统会试图打败体内蔓延的肿瘤。
过去三十年间，他和他的团队一直在致力做一件事情：如何发现并放大“打败”工作做得最好的那部分免疫系统细胞。这就是TIL--瘤浸润的淋巴细胞.
TIL(Tumorinfiltrating lymphocytes)指肿瘤浸润的淋巴细胞。在手术切除的肿瘤组织中，大部分是肿瘤细胞，也有少部分淋巴细胞。这些淋巴细胞中有部分是针对肿瘤特异性突变抗原的T细胞，是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞。但是，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。
TIL和老一代细胞免疫疗法，比如CIK，有两个非常重要的区别：
免疫细胞来源不同，TIL的免疫细胞来自于肿瘤组织，而CIK来自血液。
新一代TIL疗法增加了定向筛选过程，确保只扩增识别肿瘤细胞的免疫细胞。
新鲜肿瘤组织通过手术从患者体内分离。
肿瘤样本被运送到GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，在三周内产生数十亿TIL。
患者开始一周的预处理治疗以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，
患者在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2（IL-2），来支持患者体内TIL的生长和激活。
研究团队首先会确定患者病例中特定的突变，之后利用突变信息找到能够最有效瞄准这些突变的T细胞，最后提取出专门患者肿瘤中细胞突变的T细胞。
这些免疫细胞经过体外培养后，重新注入到患者体内。同时，研究团队联合使用了免疫增强药物白细胞介素2和另一种“明星抗癌药”PD-1抑制剂Keytruda，Keytruda即属于另一种免疫疗法免疫检查点阻断，在某些癌症中有显著的效果。
该研究的治疗流程（图片来源：《Nature Medicine》）
基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。
在美国国立卫生研究院（NIH）领导的研究中，TIL治疗产生持久的反应，包括转移性宫颈癌的完全消退！
一名患有转移性鳞状细胞癌并接受了多种联合化疗方案，包括顺铂，长春新碱和博来霉素，然后用吉西他滨加顺铂联合放疗。随后发现转移，包括主动脉旁，双侧肺门，颅下和髂骨部位（图1A和1C）。治疗后，她在所有疾病部位都完全消退（图1A和1C）。
另一患者患有转移性腺癌。她的原发性肿瘤对化放疗无效。随后转移到更多的腹膜后淋巴结和肝脏表面，在TIL治疗前，她在腹膜后，腹壁，旁系，肝旁和盆腔部位有肿瘤进展（图1B和1d）。在治疗后，出现完全的临床缓解（图1B和1d）。
《自然医学》在线发表的研究：一位乳腺癌晚期患者已对其他治疗无反应，经过TIL免疫治疗后病灶竟奇迹般完全消除了，这是T细胞免疫疗法首次成功应用于晚期乳腺癌。
22个月后，这名患者的肿瘤（黄色箭头）消失得无影无踪（图片来源：《Nature Medicine》）
转移性结直肠癌患者肿瘤患者经过TIL细胞疗法治疗后，7个肺部的转移灶在几周后都变小乃至消失！
晚期胆管癌肝转移的患者，术后出现双肺多发转移，经过TIL细胞疗法治疗后已经被临床治愈了！
免疫肿瘤学的潜力刚刚开始实现。揭开更多的冰山将会更加详细地了解如何控制免疫反应，以及将将这些治疗手段用于临床获得益处。每天我们能看到更多的进展，我们相信这种治疗方法将在未来几年取得重大突破，让我们共同期待。
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参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41591-018-0040-8
https://www.cancer.gov/news-events/press-releases/2018/immunotherapy-targets-breast-cancer-case-report
https://www.iovance.com/clinical/immunotherapy-for-solid-tumors/
https://www.onclive.com/web-exclusives/fda-grants-ln145-breakthrough-designation-for-cervical-cancer