2017年，塞尔维亚人Dejan Babic突然出现了咳嗽，他去医院做了血液检查，看看是否有感染，结果却发现他的血沉异常的高，于是医生建议他做个腹部的B超和肺部的X线，结果却发现他的肺上有个病灶。Dejan马上进行了手术，切除了整个肺叶，手术后，Dejan也没有掉以轻心，继续接受了两个疗程的化疗和放疗，病情控制的还算稳定。直到2018年8月，他感到肋骨右侧有些疼痛，医生发现第8根肋骨上有转移。Babic首先在塞尔维亚临床中心接受化疗，同时，医生对他的EGF因子进行了血液检查，发现他体内的EGF水平非常高，达到了1200pg/ml，医生说他可以被纳入一种由古巴研发的Cimavax-egf肺癌疫苗治疗计划，这种疫苗会刺激免疫系统产生特异性抗体，中和体内大量的EGF，从而阻断癌症的营养供应，从而使癌细胞慢慢凋亡。![]()
于是Dejan开始接受疫苗联合放化疗的治疗，在接种6个月后，他回到医院检查，医生说如果EGF水平能下降一半就很好了，检查结果出来后医生震惊的告诉他，他的EGF水平竟然已经降了10倍！现在仅为159，这是一个非常好的结果。从那时起，病情没有改变，没有恶化，疾病没有扩散，没有新的转移灶，肋骨的转移灶已变成坏死组织。他会继续注射疫苗，帮助阻止癌细胞的生长和扩散。他也希望自己的治疗案例能给更多癌症患者带来希望。现在，他可以开着汽车，和六岁的儿子一起散步，他努力忘记这种疾病，乐观积极的活着。参与疫苗管理和研究的塞尔维亚临床中心的肿瘤学家Sanja Kostic博士说，我们无法提供确切的结果，因为没有明确的对照组，但是在许多情况下，同时使用化学疗法和疫苗的患者疾病更稳定或肺肿瘤变小。Kostic博士解释说，在2015年和2016年开始接受疫苗的患者中，大部分患者仍然会进展，而对我们来说最重要的是，接种疫苗本身没有副作用。在初始治疗之后，将疫苗与化学疗法联合使用时，患者具有良好反应（即疾病稳定和肿瘤肿块减少），这些患者可以继续使用Cimavax直到病情出现进展。这种治疗的目的是使肺癌尽可能长时间稳定。2015年9月塞尔维亚购入了古巴肺癌疫苗cimavax，用于首批30例患者，共1,680支，这些患者免费接受治疗。CIMAVAX是一种针对EGFR（表皮生长因子受体）的EGF偶联物，他是由古巴分子免疫学中心历经25年，成功研制的全球首个用于治疗晚期非小细胞肺癌的治疗性EGF偶联物。自2008年在古巴批准上市，已有超过1万名患者接受了CIMAVAX的治疗，其中部分患者不同程度获益。众所周知，EGFR是在健康细胞和肺癌细胞上发现的正常分子。它在一些肺癌患者中高度表达。约15％的肺癌患者（通常是从不吸烟者）产生EGFR突变。在20世纪90年代，癌症研究人员认为EGFR可能会推动肺癌的发展，所以他们开发了靶向EGFR分子的药物，如艾比特斯，特罗凯，易瑞沙，和拉帕替尼--同样靶向表皮生长因子（EGF），大多数情况下，这些药物只在EGFR产生特定突变的情况下才起效。和靶向药物不同，它是一种基于生物技术的疫苗，它治疗晚期肺癌完全是生物治疗的方式：它有助于身体产生自己的免疫系统，从而遏制癌症并阻止其增长，简单来说，正常细胞和癌细胞生长都需要一种重要的蛋白质--表皮生长因子（EGF），肺癌细胞生长也需要大量的表皮生长因子，这相当于是细胞生长的养料，当注射Cimavax肺癌疫苗后，会刺激机体产生大量的抗体，这样，体内的表皮生长因子就会与抗体特性的结合而大量减少，这样一来，癌细胞的养料就被清除了，这时，正常细胞可以通过其他途径获得生长的养料，而依赖表皮生长因子的肺癌细胞只能被活活饿死。因此，CIMAVAX属于免疫治疗方式之一，他同PD-1等免疫药物的区别在于治疗肺癌的EGF偶联物属于主动免疫，PD-1属于被动免疫，并且CIMAVAX的副作用非常小，就像注射普通的流感疫苗一样，偶尔出现注射部位的疼痛和低烧。在古巴开展的I期、II期、Ⅲ期和IV期临床研究充分证实了疗效及安全性。第一次试验研究（1995-1996），10名患者帮助从脑膜炎奈瑟氏球菌挑选载体蛋白P64。第二（1997 - 1999年）和第三（1998 - 2001年）试点研究，20名患者帮助选择Montanide ISA 51作为佐剂。环磷酰胺pre-Rx作为免疫调节剂。通过测量抗EGF抗体，帮助鉴定Good（GAR）和Poor（PAR）抗体应答者。第四次试点研究（2000-2003），通过43例患者区分临床结局GAR和PAR，前者与更长的生存时间相关联。低和高血清EGF浓度分别与GAR和PAR相关。高血清EGF浓度与NSCLC不良预后相关，表明CimaVax可能引发有效的抗EGF免疫应答。第五次试点研究（2001-2005）显示高剂量疫苗可以安全地联合化疗，增加抗EGF抗体浓度。20名患者中有2名患者生存时间增加甚至达到缓解。表中列出自1995年来cimavax疫苗进行的临床试验汇总2008年，CIMAVAX在古巴获批上市！此次获批是基于一项II期随机对照试验的积极研究结果，部分晚期患者的总生存期延长了3倍！
80名一线化疗后的IIIB / IV期NSCLC患者被随机分配接受最佳支持治疗或EGF疫苗接种组。
结果显示，接种疫苗很安全。根据美国国家癌症研究所常见毒性标准，治疗期间无一例穿线Ⅲ，Ⅳ度毒性。Cimavax组中51.3%的患者出现EGF抗体，EGF浓度下降64.3%，对照组没有一例出现抗体。另外亚组分析显示，Cimavax组患者的生存期与EGF抗体滴度和EGF浓度相关，EGF抗体滴度≥1：4000且相对免疫治疗前帝都升高至少4倍的患者的总生存期显著延长（11.7个月vs3.6个月，将近翻了三倍！）
2016年，发表在临床癌症研究杂志上的重磅三期临床数据轰动全球。![]()
III期临床研究表明，对于至少完成CIMAVAX接种的患者，试验组比对照组有显著的生存受益（中位生存期分别为12.43个月vs.9.43个月，P =0.036；5年生存率分别为16.62% vs. 6.2%）。对于血清EGF高浓度的患者，试验组（70例）比对照组（25例）有更显著的生存受益（中位生存期分别为14.66个月vs. 8.63个月，P=0.0001）。
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2017年1月，美国获得FDA批准正式开展临床试验，预计2023年上市！
美国FDA在2017年1月批准了古巴肺癌细胞肺癌疫苗Cimavax与“抗癌明星药物”Opdivo首次联合用药的试验。2018年9月，世界肺癌大会上，研究小组报告说，他们观察到在肿瘤中PD-L1表达低且无法单独对nivolumab产生良好反应的患者中，疫苗联合疗法疗效令人鼓舞。生物标志物分析表明，与早期患者单独给予CIMAvax的研究结果相比，这种组合产生了较强的抗体反应。目前二期临床试验正在顺利进行中（NCT02955290）。现已扩展为包括另外两组参与者以及复发性非小细胞肺癌的参与者。如果试验顺利，这款疫苗将在2023年在美国上市。一旦获得FDA批准，相信这款治疗型的疫苗将在全球迅速推广。
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中国是肺癌大国，每年有近80万人发病，62万人死亡，迫切需要更有效的治疗药物。肿瘤免疫治疗EGF偶联物已经在国内外取得了良好研究结果，相信可以为部分肺癌患者带来更长的生存获益，那么这款药物是不能也能让广大的国内病友获益呢？
据报道，在2012年-2013年治疗肺癌的肿瘤免疫治疗EGF偶联物已在中国完成了I期临床研究，试验在中国医学科学院肿瘤医院完成。研究纳入的所有均为IV期肺癌患者，全部具有血道转移。治疗后1年生存率高达93.33%，3年生存率53.3%，5年生存率 26.67%；17例患者完成4次以上肿瘤免疫治疗EGF偶联物接种，4例患者生存时间5年以上，最长的2例患者达7.1年和6.9年仍然存活。
肺癌疫苗并不是能对所有的患者都起效。最佳的适用人群为：
1、仅适用于晚期非小细胞肺癌肺癌患者，经过一线放化疗后病情稳定，也就是说经实体肿瘤疗效评价(RECIST)为病情稳定(SD)、完全缓解(CR)或者部分缓解(PR)后才适合使用。（如果患者处于疾病进展期(PD)，对常规化疗无效，并不适合该疫苗治疗。）
2、肺癌患者没有脑转移病灶等。由于肺癌疫苗中的有效成分穿透血脑屏障的效果不佳，因此有脑转移的患者需先处理脑部病灶，如局部放疗或药物治疗，待病情稳定后在进行评估病情是否适合使用肺癌疫苗。
病历摘要（病理诊断、治疗经过及评效、目前病情是否稳定、CBC、ESR、全相关碱性磷酸酶血液（血清）谷氨酸草酰乙酸、转氨酶（SGOT）测试、血液（血清）谷氨酸丙酮酸转氨酶（SGPT）测试尿素、肌酸酐测试、尿酸测试），诱导期为两个月，可带回国内接受治疗。
肺癌疫苗具有良好的耐受性，完成诱导期疫苗治疗的患者中位生存期显著提高。EGF浓度高的患者更能获益；CimaVax疫苗副作用温和，但起效缓慢，不适合当前病情进展的患者；
根据上面的临床试验结果，我们可以看到，一般情况疫苗能平均延长3~4个月生存期，EGF浓度高的患者生存期会更长，平均达到14.66个月，在一些报道中提到，约20%的患者接受非小细胞肺癌疫苗治疗后，在5年后依然生存，个别响应特别好的患者获得长期生存，古巴分子免疫中心的医生说，他们的一些晚期患者已经生存了十年以上。
但是，在古巴和美国，医生从不会谈论治愈癌症，他们用肺癌疫苗将这种棘手的疾病变为慢性疾病，大多数非小细胞肺癌疫苗使用者被证明可以延长数月，而不是几年。并且并不是对每个患者都有效。在试验中，约20％的患者没有响应。在古巴，与未接受标准化疗联合用药的肺癌患者相比，许多接受CIMAvax治疗的患者寿命更长，生活质量更低，副作用最小。
我们也希望这款成本低，副作用小的疫苗能尽快在美国和中国获得更喜人的临床数据，早日获批上市造福患者。
参考资料：
https://clincancerres.aacrjournals.org/content/22/15/3782
https://www.blic.rs/vesti/drustvo/sudbina-kubanske-vakcine-u-srbiji-samo-dva-pacijenta-dobijaju-lek-koji-im-je-produzio/07zwh94
https://www.semanticscholar.org/paper/Clinical-development-and-perspectives-of-CIMAvax-Rodr%C3%ADguez-Rodr%C3%ADguez/6a6f167e941277c75967563e5b40a57a8bca14aa
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18349395
https://www.flickr.com/photos/governorandrewcuomo/44881497932
http://www.mdweekly.com.cn/m/view.php?aid=24193