关于新型免疫细胞疗法-肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），患者一定要了解的十件事

TIL疗法是从肿瘤附近组织中分离出TIL细胞，加入生长因子IL-2进行体外大量扩增，再回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。这种疗法利用能够识别并靶向患者肿瘤的T细胞作为攻克癌症的免疫大军回输到体内，是根据每个癌症患者量身定制的个体化抗癌疗法，具有多克隆化，可特异性识别多种新生抗原，个体化，高度特异性，持久性，输注后可形成免疫记忆等特点。

它的开创者是免疫界泰斗Rosenberg及其团队。

Steven Rosenberg（NCI）

资料显示，老爷爷今年已经78岁了，是世界著名的癌症学和免疫学专家，也是美国癌症研究院（NCI）的外科主任。

Rosenberg认为，癌细胞入侵时，自身的免疫系统会试图打败体内蔓延的肿瘤。过去三十年间，他和他的团队一直在致力做一件事情：如何发现并放大“打败”工作做得最好的免疫系统细胞。

肿瘤的DC，NK细胞疗法已经为大家所熟知，而TILs与CAR-T,TCR-T是基于T细胞的三大疗法，是完全不同于传统细胞疗法的一类新型疗法。其中TILs疗法又是一种赶超CAR-T的新型实体瘤T细胞疗法，

第二步，肿瘤样本被运送到专有的GMP设施，在那里TIL被分离并繁殖，将不同种类的T淋巴细胞在细胞板上克隆化，并加入高浓度的IL-2来选择培养，在三周内产生数十亿TIL。

第三步，在IL-2的刺激下不同种类的T淋巴细胞都得到了克隆扩增，形成了细胞群；

第四步，用病人的肿瘤细胞和扩增后的T淋巴细胞反应，凡是能够发生杀瘤效应的T淋巴细胞群作为阳性TIL群留下（红色），其余的丢弃（绿色，深蓝色）；

第五步，用负载了肿瘤特异性抗原的树突状细胞（DC）进一步扩增培养肿瘤特异性的TIL；

第六步，患者开始一周的预处理治疗（清髓）以准备接受TIL.TIL产品作为一次性疗法施用，在TIL输注后立即接受多达6剂白细胞介素2（IL-2），来支持患者体内TIL的生长和激活。

基于上述操作过程，该新疗法被认为是为患者“量身定制”。

TILs疗法目前在国内及国际上都处于临床试验阶段，通常用于以前接受过多种治疗且无效的转移性晚期癌症患者。目前的临床数据显示，TIL疗法非常令人兴奋，因为它对于预后很差且治疗选择很少的人群是一种新的选择和希望。

TIL疗法的初始研究都是针对黑色素瘤进行的，数据显示，这种疗法具有持续数十年的完全应答（CR）的潜力，这种长期的作用归功于记忆T细胞的持久性。

目前，TIL疗法正在针对广泛的实体瘤进行大量的临床试验并显示出了卓越的治疗潜力，其中包括：

• 结肠癌
• 胆管癌
• 乳腺癌
• 人乳头瘤病毒（HPV）相关的癌症
• 非小细胞肺癌
• 头颈部肿瘤
• 卵巢癌
• 肉瘤
• 间变性甲状腺癌

此外，临床前研究表明，其他一些肿瘤，例如上皮性卵巢癌，也可能是这种治疗的良好候选者。

与目前其他的癌症治疗方法相比，TIL治疗相关的副作用是较少的，并且大部分副作用是进行TIL治疗前的化疗引起的。

回输TIL细胞后可能出现的不良反应主要为：

• 短时间发烧
  

• 寒战
  

• 气短

其他副作用包括：

• 血小板减少症
• 贫血
• 白细胞计数低

近年来，TILs疗法攻破了一个又一个实体肿瘤，在国际上发表了众多重磅研究数据，成为治疗原发或继发肿瘤的新武器。

66例接受过PD-1或靶向治疗进展后的极晚期黑色素瘤患者接受TILs治疗后，结果显示：

疾病控制率（DCR）高达80.3％；

客观缓解率达到36.4%。

更引人注目的是，患有PD-L1阴性的患者也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍能获益于TIL疗法。对于PD-1治疗后进展的患者，几乎没有其他治疗选择，这种治疗方案的效果几乎无与伦比。

基于这些数据，LN-144(Lifileucel）将在2021年提交上市申请，有望上市。

另外在2021年4月28日，FDA已授予另一款新型肿瘤浸润淋巴细胞疗法ITIL-168孤儿药称号，用于治疗IIB至IV期黑色素瘤。

在刚刚结束的2021AACR大会上，公布了ITIL-168回顾性的研究数据，结果也非常振奋人心。

21位晚期黑色素瘤患者入组了临床试验，接受TILs细胞回输，结果显示：
总体客观反应率（ORR）67%。

其中完全缓解率（CR）19%；

部分缓解率（PR）48%；

疾病控制率（DCR）高达86％！

值得一提的是，在14例有反应的患者中，有23％的患者接受TILs治疗后，持续时间超过30个月！并且在数据截止时，所有完全缓解的4名患者都还活着，并且没有癌症迹象。这说明晚期患者接受TILs疗法，也有可能让肿瘤完全消失，并且疗效非常持久，长达两年半！

晚期黑色素瘤患者完全缓解（CR）时间已经达到了85个月（> 7年）。

结果显示：

• 客观缓解率（ORR）44%，完全缓解率（CR）11%，疾病控制率（DCR）高达85%。即12名的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答；
• 中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答；
• 没有任何严重的副作用发生。

2019年6月，FDA基于这项惊艳的数据，授予肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗方法LN-145为突破性的治疗指定，这是用于实体瘤的细胞免疫疗法首次获此殊荣。Iovance Biotherapeutics公司与FDA进行讨论之后宣布重大喜讯：FDA支持LN-145治疗晚期宫颈癌的监管申请。LN-145疗法将在2021年递交上市申请，加快其上市的进程，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的细胞免疫疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。

这项试验的主要研究者Markel教授说，TIL治疗在三名患者中引起了反应，这是“杰出的”。因为在PD-1治疗后，TILs疗法仍具有令晚期转移性非小细胞肺癌达到持久缓解的能力，这是非常了不起的，期待这款疗法能加大研究，早日获批上市，为晚期患者的生命持续续航！（目前国内相关临床试验正在招募中，想了解详情的病友可以致电医学部4006667998进行初步评估）。

在这项研究中，有30例患者接受了nivolumab（百时美研发的一种PD-1）治疗，而其他30例接受了TILs疗法加nivolumab治疗。

结果显示：

截止到2020年6月1日。第1组的所有患者在最后一次随访评估中死亡，而第2组的30名患者中有10名存活，客观缓解率（ORR）达到33.3%，并且10例患者中有2位患者出现完全缓解，也就是说影像学检查显示病灶完全消失。

平均无进展生存期（mPFS）：3.8 VS 5.4个月；

平均总生存期（mOS）：6.6 VS 15.2个月，翻了一倍多！

这些结果表明，TILs疗法联合PD-1显着提高了转移性骨肉瘤患者的治疗效果。

6例晚期转移性高级别浆液性OC的患者接受了ipilimumab后进行手术，接受TIL疗法，再接受低剂量IL-2和nivolumab。

结果显示，一名患者获得了部分缓解，其他五名患者经历了长达12个月的疾病稳定期。初步证实免疫检查点抑制剂与TILs疗法结合是可行和安全的。

接受LN-145+派姆单抗治疗的9例HNSCC患者的疗效：

– 完全缓解率（CR）为11.1％

– 客观缓解率（ORR）为44.4％

–疾病控制率（DCR） 为88.9％

除此之外，TILs疗法在结直肠癌，乳腺癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。我们期待这款疗法能尽快上市造福更多的癌症患者。

近期，中国的研究人员宣布，已研发出一种新型的TIL疗法。

与美国传统的TILs疗法不同，新型TIL（Super TIL，STIL）是将肿瘤浸润T淋巴细胞（TIL）从患者血液中提取出来后，在体外进行改造，使得这部分TIL细胞获得攻克肿瘤微环境障碍的能力，以及在体内复制扩增的能力，这种新型的技术可以同时解决肿瘤识别、克服微环境和高效扩增的三大难题，实现强效抑癌效果。

据全球肿瘤医生网医学部了解，国内的TILs疗法是在美国的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法基础上经过改良，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力，在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性验证，目前已获得批准正式开展人体临床试验招募患者，想申请的病友可以致电全球肿瘤医生网医学部4006667998进行评估。