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近红外二区（NIR-II）有机光诊疗试剂在活体组织中具有较低的组织吸收、散射和自发荧光干扰，可以大大提升荧光成像的组织穿透深度和分辨率，在生物医学中具有广阔的应用前景。在已报道的NIR-II有机光诊疗试剂中，常用的分子设计策略是基于扩大π共轭长度或增强D-A作用来实现，但这类分子通常具有较差的水溶性，利用基质封装技术形成聚集体纳米粒子（NPs）是增强其生物相容性和水溶性的普遍策略。然而，在封装过程中有效调控分子堆积方式构建NIR-II有机光诊疗试剂的设计策略未见文献报道，如能顺利实现则为NIR-II有机光诊疗试剂的构建提供了更为便捷和有效的方法。
近日，香港中文大学（深圳）唐本忠院士、内蒙古大学王建国教授团队在Angewandte Chemie International Edition (Angew. Chem. Int. Ed. 2022, e202212673)上发表题为“A Facile Structural Isomerization-Induced 3D Spatial D-A Interlocked Network for Achieving NIR-II Phototheranostic Agents”的研究论文。作者通过深入研究分子结构与分子堆积方式之间的关系，首次提出了一种结构异构化诱导三维空间D-A互锁网络策略（图1），在纳米封装过程中调控分子堆积方式，设计了一种具有优异的光热稳定性、高光热转换效率和活性氧生成能力的NIR-II有机光诊疗试剂。![]()
首先，作者通过一步无金属催化的Knoevenagel缩合反应，将3,6-二甲基取代的吡咯并吡咯二酮（DPP）作为受体单元与给电子的甲氧基萘醛偶联，设计合成了两个D-A-D型异构体4MNVDPP和6MNVDPP。光物理测试结果表明（图2），虽然4MNVDPP在溶液态比6MNVDPP有更长的吸收波长，但在形成聚集体NPs后，与4MNVDPP NPs相比，6MNVDPP NPs的最大吸收波长红移了178 nm，摩尔消光系数达到了3.71´104 M-1×cm-1，发射波长扩展到了NIR-II区。此外，6MNVDPP NPs表现出优异的活性氧物种产生能力、高的光热转换效率（89%）以及良好的光热稳定性（图3）。![]()
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理论计算和单晶结构表明（图4和图5），由于6MNVDPP具有较大的表面静电势差，在6MNVDPP的晶体中，同层相邻分子通过萘环氢原子和DPP羰基之间的氢键形成双重分子间D-A相互作用；层间相邻分子通过强π-π相互作用同样形成双重分子间D-A相互作用。在三维D-A相互作用的驱动下，6MNVDPP形成了紧密的三维空间D-A互锁网络堆积。而在4MNVDDP的晶体中，无论层内还是层间均只存在单重D-D相互作用，分子堆积形成了二维D-D型J聚集。因此，6MNVDPP NPs表现出了更长的吸收波长、更大的摩尔消光系数以及更强的光热转换效率。鉴于6MNVDPP NPs优异的光物理性能，作者将6MNVDPP NPs经尾静脉注射到荷瘤小鼠体内，利用实体瘤的高通透性和滞留效应（EPR效应），对肿瘤组织实现了NIR-II荧光成像引导的光动力/光热协同治疗（图6）。![]()
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综上，这种由结构异构化诱导三维空间D-A互锁网络策略为NIR-II有机光诊疗试剂的设计、开发提供了一种新的思路，在抗癌研究中具有潜在的生物医学应用价值。论文第一作者为内蒙古大学化学化工学院博士研究生冯丽娜、李纯斌和刘玲秀，通讯作者为内蒙古大学姜国玉副教授、王建国教授以及香港中文大学（深圳）唐本忠院士。该研究得到了国家自然科学基金、内蒙古自治区“草原英才”、内蒙古自治区自然科学基金、内蒙古自治区科技攻关计划、内蒙古自治区科技领军人才团队和内蒙古大学“骏马计划”等项目的资助。
论文信息
A Facile Structural Isomerization-Induced 3D Spatial D-A Interlocked Network for Achieving NIR-II Phototheranostic Agents
Lina Feng, Chunbin Li, Lingxiu Liu, Xin Chen,Guoyu Jiang,* Jianguo Wang,* and Ben Zhong Tang*
论文链接：
https://doi.org/10.1002/anie.202212673
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