清华大学刘静教授课题组：液态金属复合式肿瘤栓塞剂问世

近日，在多年持续研究的基础上，刘静课题组报道了全新一代的功能复合型肿瘤栓塞剂：液态金属/海藻酸钙（LM/CA）水凝胶，其操作灵活简便，可注射、可显影、可载药，可根据需要制成具有特定功能的肿瘤制剂。研究中引入镓铟合金液态金属（LM-liquid metal）经超声打碎成微小颗粒，均匀分散在海藻酸钠（SA-sodium alginate）水溶液中，结合钙离子溶液，可以在体原位快速形成固态液态金属/海藻酸钙（CA-calcium alginate）水凝胶。大量原理性试验表明，这种水凝胶有着高度的血管顺应性、亲水性好、结构均一、可塑性好，注入体内后与血管的结合致密牢靠，可作为高性能血管栓塞剂堵塞血管，通过引发肿瘤及周围组织缺血坏死实施肿瘤治疗。LM/CA水凝胶的突出优点在于，具有快速固化能力，可实现血管内定点迅速栓塞；其次，由于液态金属具有优异的X光显影能力，使得该水凝胶在血管中具有可视性，大大提升了手术操作过程中材料的精准定位；由于引入了多功能复合材料的思想，新型栓塞制剂在进一步扩展性能方面还有很大空间。而在此前，临床上得到广泛采用的栓塞剂的造影功能大多较为薄弱，严重制约了相应手术的高效实施。此项成果以“Injectable and Radiopaque Liquid Metal/Calcium Alginate Hydrogels for Endovascular Embolization and Tumor Embolotherapy”为题在线发表于国际知名期刊Small上，清华大学医学院2016级博士生范琳琳、2017级博士生段明辉、实验动物中心谢忠忱老师为本文共同第一作者，清华大学医学院生物医学工程系教授、中国科学院理化技术研究所双聘研究员刘静为本文通讯作者。

LM/CA水凝胶在固化前黏度较低，具有优异的流动性和可注射性，极大的简便了材料的注射操作。

图1. LM/CA水凝胶的制备及注射栓塞血管过程示意

图2. LM/CA水凝胶的机械性能表征。A. 固化前材料的流动性和可注射性；B. 固化后材料的可塑性（块状、薄片状、球状、螺旋状）；C. 水凝胶内部3D网络结构，标尺：500nm。D. 水凝胶的溶胀性能；E. 固化前材料的粘度；F. 25°C和G. 37°C下水凝胶的储能模量和损耗模量。

经动物体内、外实验研究表明，LM/CA水凝胶具有优异的生物相容性。四周内，小鼠肝、肾功能未见异常，体外溶血、凝血实验结果未见异常。同时，LM/CA水凝胶具有X光和CT下可显影性，这将对手术操作过程中栓塞材料的定位提供有力的支持与帮助。

图3. LM/CA水凝胶的生物相容性能表征。A. 肝功能指标；B. 肾功能指标；C. 凝血实验；D. 溶血实验。

图4. LM/CA水凝胶的可视化性能表征。A. 固化前材料在X光下造影成像图。B. X光下材料的灰度值。C-F. 材料在大鼠股静脉中的CT图（红圈位置表示LM/CA水凝胶）；G. LM/SA溶液及其X光图(H.)；I. 离体猪心；J. 注射有LM/SA的猪心；K. LM/SA造影后的猪心X光图。

LM/CA水凝胶可采用一次性注射器进行血管内定点注射，可在X光或DSA引导下精准定位材料位置。LM/CA水凝胶具有优异的血管栓塞效果，肿瘤栓塞治疗效果显著。

图５. 兔耳血管栓塞表征。A. 兔耳耳缘静脉血管栓塞；B. 耳缘静脉血管栓塞后X光下显影；C. 耳缘静脉血管栓塞后红外热成像仪监测血流情况；D. 兔耳中央动脉血管栓塞；E. 中央动脉血管栓塞后X光下显影；中央动脉血管栓塞前F.和栓塞后G.红外热成像仪监测血流情况；H. 正常兔耳切片；I. 静脉栓塞兔耳切片；J. 动脉栓塞兔耳切片；K. 栓塞前数字减影血管造影图（DSA）；L. 栓塞后DSA图。

图６. 对照组接受栓塞治疗的肿瘤发生发展过程

图7. 兔耳廓肿瘤栓塞治疗表征。A. 兔耳廓肿瘤生长曲线；B. 兔子体重变化曲线；C. 兔耳廓肿瘤栓塞治疗过程；D. 治疗组；E. 对照组；F. 对照组核磁共振图（MRI）；G. 治疗组MRI图；H. 无栓塞治疗肿瘤组织切片；I.经栓塞治疗肿瘤组织切片。

感谢国家自然科学基金重大项目(No.51890893)及北京市科委项目(No.Z171100000417004)资助！

原文链接：

https://doi.org/10.1002/smll.201903421

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