湖北工业大学李栋教授报道室温下铜催化醚α-位sp3碳氢键胺化
导读
含氮化合物在药物化学、天然产物和材料科学等领域有广泛的应用。因此，发展高效的构建C-N键的方法，一直以来都是化学家思考的问题。近些年来，通过过渡金属催化的C-H键活化实现C-N键的构建，引起了人们的广泛关注。相对于C(sp2)-N键，C(sp3)-N键的构建则研究较少。
由于其原子经济性和步骤经济性，交叉脱氢偶联（Cross Dehydrogenative Coupling, CDC）成为构建C-C以及C-X键的理想方法。其中，烷基醚α-位C-H键可以与N-H键发生CDC反应用于构建C(sp3)-N键，但N-H源局限于唑系、磺酰胺、酰亚胺和糖精。因此，醚与普通酰胺之间的CDC反应形成C(sp3)-N键仍需进一步发展。
早在2005年，Daugulis课题组就报道了吡啶酰胺作为导向基，实现C(sp3)-H的芳基化反应，其他的官能团化也在随后的研究中得以实现（Scheme 1a）。近些年来，Pd催化的吡啶酰胺导向的分子内胺化也被报道（Scheme 1b）。最近，湖北工业大学材料与化学工程学院的李栋教授在国际著名期刊Adv. Synth.Catal.上报道实现了铜催化的吡啶酰胺导向的酰胺N-H键与醚α-位C(sp3)-H经CDC反应实现胺化。文章DOI：10.1002/adsc.201701508。
Scheme 1. 吡啶酰胺导向的C-H或N-H的官能团化。图片来源：Adv. Synth.Catal.
对于条件优化，作者采用1a、2a作为标准底物，对催化剂及反应条件进行了筛选（Table 1）。结果发现，当使用Cu(OAc)2 (10 mol %)作催化剂，TBHP (3.5 equiv) 作氧化剂，1,10-phen为配体，室温反应8 h，能以>99%的分离收率得到产物3aa，进一步降低催化剂至5 mol %，反应产率几乎不变，得最优条件。
Table 1. 条件筛选。图片来源：Adv. Synth.Catal.
在该最优条件下，作者对吡啶酰胺的底物适用范围进行了考察（Table 2）。结果发现，芳环上不同的官能团如F、Cl、Br、OMe等都可以得到兼容。反应条件温和，能以很高的产率得到醚α-位胺化的产物。
Table 2. 吡啶酰胺的底物适用范围。图片来源：Adv. Synth.Catal.
随后，作者在采用1a作胺化试剂条件下，对醚2的底物适用范围进行了考察。需要指出的是，对于不同的醚，往往需要采用不同的反应温度。除了环醚，链状醚也可以高效地参与反应。此外，噻吩底物的C-H键也可以反应（Table 3）。
Table 3. 醚的底物适用范围。图片来源：Adv. Synth.Catal.
为了对反应的机理有一定的了解，作者还做了如下的探究实验（Scheme 2）。体系中加入TEMPO和BHT，反应被完全抑制，证实了反应可能是经历自由基的历程（实验a和b）。KIE值高达6.7则证明了醚α-位sp3碳氢键包含在决速步中（实验c）。普通的苯甲酰胺不参与反应，证明了吡啶原子的导向是必要的（实验d）。
Scheme 2. 控制实验。图片来源：Adv. Synth.Catal.
基于如上实验的结果以及文献的调研，作者提出如下可能的机理：吡啶酰胺1在Cu（II）配位下产生五元环铜物种A。四氢呋喃2a在TBHP作用下产生自由基B, 后者与A偶联生成中间体C，后者发生还原消除得到最终产物和Cu（I）, Cu（I）被TBHP氧化重生Cu（II）（Scheme 3）。
Scheme 3. 可能的机理。图片来源：Adv. Synth.Catal.
为了证明该方法学的实用性，作者还将产物3aa经一步简单的还原得到氨基醇7（Scheme 4）。
Scheme 4. 产物的转化。图片来源：Adv. Synth. Catal.
总结：在该工作中，李栋教授课题组报道实现了铜催化的吡啶酰胺导向的酰胺N-H键与醚α-位C(sp3)-H经交叉脱氢偶联构建C-N键的过程。反应产率高，条件温和，官能团兼容性好。并且，作者还对反应机理做了较为细致的研究，证实了反应可能是经历自由基的历程。未来，作者还将继续努力把该方法学应用到具体的合成中。
原文链接：http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adsc.201701508/epdf
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