西湖大学石航课题组JACS：镍催化的N-磺酰基胺的对映选择性α-烯基化

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导读

近日，西湖大学石航教授课题组报道了一种高度原子经济性、模块化的方法，在镍催化的条件下，实现N-磺酰基胺与炔烃的对映选择性烯基化：无需外加氧化剂、还原剂或活化剂即可合成手性烯丙基胺。该方法提供了构建手性α-支状胺以及诸如α-氨基酰胺和β-氨基醇之类衍生物的平台。文章链接DOI：10.1021/jacs.1c00622。

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图1. 代表性的α-支状胺及其合成方法（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

手性α-支状胺广泛存在于农工业化学品、药品和手性配体中（图1a）。过渡金属催化的C(sp³)-H键官能团化反应可在氮邻位的sp³-杂化碳中心引入取代基，是制备复杂胺的有效方法。早在1980年代，化学家报道了由早期过渡金属催化的胺与烯烃的α-烷基化。近期，多个课题组的工作极大地提高了催化效率。但是，这些金属的固有性质通常会制约反应发生在苄基或伯碳氢键，同时官能团耐受性较窄。在大多数情况下，只有单取代的烯烃才能有效地参与反应（图1b）。在后过渡金属催化中，偶联剂兼容范围更为广泛。但该策略往往依赖于导向辅基；此外，对绝对立体化学的控制仍然是极其困难的。与上述涉及碳氢键金属化的方法不同，氧化剂或光氧化还原催化剂，可以实现胺的α-碳氢键官能团化，但胺类范围和不对称催化版本，仍有待扩展。

本文中，作者报道了一种新的方法：由简单磺酰基保护的伯胺出发，在镍催化的作用下与炔烃偶联生成α-烯基化产物（图1c）。通过P-手性膦配体，这种新颖的方法学可以实现高对映选择性控制。上述工作的突出特点是：高度原子经济性（byproduct free）；产物具有易于转化的烯丙基结构，通过对双键的官能团化可以得到结构各异的高附加值胺类衍生物。在反应设计中，作者借鉴了镍介导的氧化环金属化（oxidative cyclometallation），该过程已被成功应用于亚胺与具有不饱和键的化合物之间的偶联反应（可参看国内周其林、叶萌春、舒伟，国外Jamison、Ogoshi等课题组的工作）；如果胺可充当亚胺前体和负氢供体，在催化循环中起双重作用，则不饱和基元会形式插入氮原子相邻的碳氢键。

图2. 镍催化胺的α-烯基化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者选择苄胺和二苯乙炔为模型底物，使用Ni(0)、PPh₃（L1）作为配体和K₃PO₄（40 mol％）对反应可行性进行了评估（图2a）。发现被羰基掩盖的胺不能进行所需的烯基化，而具有对甲苯磺酰基保护基的底物能提供所需烯基化产物（产率36％）。通过使用均三甲苯磺酰基（Mts）在硫原子周围增加空间位阻显著提高了收率（70％），而典型的导向基—吡啶-2-磺酰基则使该催化反应中毒。此外，用甲磺酰基取代Mts会稍微降低收率（62％）。

接下来，作者考察了其他配体（图2b）。改变膦上芳香环的电性导致相近（L2）或更低的（L3、L4）的产率。双齿膦DPPE完全抑制了该反应。供电子能力更强的配体提高了收率（PCy₃，95％；PPhCy₂，96％），而增加空间位阻是有害的（P^tBu₃、XPhos）。此外，σ-供体N-杂环卡宾（NHC）（L10）给出中等的产率，N，N-双齿配体联吡啶（L11）没有活性。

下一步，以二苯乙炔（2a）作为偶联试剂将优化的方案扩展至其它N-磺酰基胺（图2c）。在邻位（3b-3d）、间位（3e-3i）或对位（3j-3s）带有取代基的各种苄胺（不论取代基的电性如何），均可被转化为目标支链产物（63-95％产率）。反应可兼容多取代的苄胺（3t-3x）、杂芳香环（3y、3z），及其它非芳族不饱和体系（如烯基3aa、3ab）。进一步，作者评估了脂肪族胺：线性（3ac-3ah），β-支链（3ai-3am）甚至空间庞大的β,β-双支链（3an-3aq）烷基均表现出良好的反应活性。此外，该反应适用于含有各种环状基团（三至七元环、桥环）的底物，产物收率高达99％（3ar-3bk）。对于带有活泼基团（如环烯烃、杂环、环状缩酮或桥环）的底物，未观察到明显的副反应。

作者还利用胺1a考察了炔烃的范围（图2d）。带有邻位（3bl-3bn）、间位（3bo-3br）或对位（3bs-3bw）官能团化芳香基团的对称二芳基乙炔均适合，以71−98％的收率提供所需的产品。非对称烷基芳基乙炔的反应产率高达99％，并且具有中等至良好的区域选择性。此外，带有两个相同脂族基团的对称炔烃也被兼容（3cd-3ch）。由于C(sp)-H键的酸度较高，末端炔烃不合适；但是，当末端被硅烷基保护后，反应顺利发生，提供了具有各种官能团的α-烯基化胺（3ci-3dh）。与非对称硅烷基炔烃的反应通常以高度区域选择性的方式进行，且偶联发生在硅基相连的位点。

接下来，作者研究了使用手性配体来控制反应的对映选择性，从而获得光学纯的手性烯丙基胺。经过筛选，发现在该反应中使用手性双齿磷配体（Josiphos型配体，（R）-BINAP，（S）-tBu-Phox）都无法得到目标产物。此外，使用手性NHC配体或手性碳中心的单齿膦能以较低的ee值得到产物。作者设想，如果配体的手性中心更接近镍，是否能使反应的立体选择性控制得更好。令人高兴的是，当筛选到汤文军课题组开发的磷手性的单膦配体时，该反应能以不错的er值得到产物（er = 88.0:12.0）。如果使用骨架刚性更强的手性磷配体（L12），反应的er将会进一步提高到90.9:9.1。经过后续的进一步优化，能够以不错的产率以及高的对映选择性得到产物4a（74%产率，94.1:5.9 er）。

得到最佳条件后，作者利用二苯乙炔对各种磺酰基胺进行了底物考察（图3a）。单取代的苯环（邻，4b、4c；间，4d-4h；对，4i-4m），多取代的苯环（4n-4q），萘环（4r）或噻吩环（4s）的胺在该条件下都能很好的兼容，且具有良好的对映选择性（92.6:7.4至96.9:3.1的er）。此外，该反应对脂肪族取代基也能很好的兼容，包括异丙基（4t）和六元环状基团（4u-4y）。接下来，作者利用磺酰基苄胺对炔烃进行了考察（图3b），发现对称炔烃（4z-4af）和非对称芳基烷基炔（4ag-4au）均能很好的兼容，且具有良好的对映选择性（高达98.5:1.5 er）。另外，以各种三甲硅基芳基乙炔作为偶联试剂，都能以较好的产率以及高的对映选择性得到产物（4av-4az）。

图3. 镍催化胺的对映选择性α-烯基化及应用（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

同时，手性烯丙胺是合成手性β-氨基醇的前体（图3c）。作者对烯丙基胺4进行臭氧分解，然后用NaBH₄还原，以良好的收率得到一系列顺式-β-氨基醇（5a-5g）。另外，4ai的三甲硅基可以容易且高收率地转化为溴原子（6a），进而可作为引入其他官能团的前体。例如，溴代烯烃6a经过臭氧分解/酰胺化，能以65％的产率得到酰胺7，且没有差向异构化。该方案还成功地用于脑啡肽的修饰（8）。

图4. 机理研究（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了深入探究该反应机理，作者进行了严谨的机理实验探研究（图4）。首先，在化学计量的镍催化剂的存在下，1a转化为亚胺10a（与相应的醛10b的总收率为45％），作者还通过¹H-NMR谱检测到了氢化镍物种。此外，在炔烃2b的存在条件下，除亚胺（醛）外，还形成了烯烃11a/b。结合已知报道Ni(0)能对N-H键进行氧化加成，上述结果表明胺经过N-H键氧化加成/β-H消除过程转化为亚胺。其次，核磁监测催化反应，发现底物1a逐渐转化为产物3ci，而没有发现磺酰基亚胺。第三，当以α-氘代磺酰基胺1a-d₂为底物，反应在30分钟时终止，得到的产物的烯基位具有93％的氘（收率60％），回收的原料磺酰基胺（37％）没有损失氘。此外，当以N-D磺酰基胺1a-d'作为底物进行反应时，产物的烯基没有氘。这些结果表明，烯基氢来源于底物胺的α位的氢。值得注意的是，竞争反应中的动力学同位素效应（k_H/k_D = 2.8）表明，胺的β-H消除过程参与了决速步。

图5. 可能的催化循环（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

根据上述实验和已知关于镍催化的亚胺和炔烃氧化环金属化的反应报道，作者提出了反应机理（图5）。首先Ni(0)对N-H键氧化加成，随后β-氢消除产生催化量的亚胺并释放催化剂Ni(0)；该亚胺经由氧化环金属化启动催化循环；配体交换打开环镍中间体生成烯基镍；经过β-氢消除与碳氢键还原消除生成目标产物，完成催化循环。

总结：石航教授课题组报道了一种镍催化的对映选择性烯基化方法，该策略能够非常方便的从线性伯胺获得手性α-支链胺，具备通用性和模块化的特点，能够用来合成各种有价值的复杂胺。该方法具有高对映选择性、广泛的官能团耐受性，高的的原子经济性和可扩展性，可用于开发其他功能化方法以通过简单的原料构建复杂分子化合物库。课题组博士后李伦与博士生刘玉成为本文共同第一作者。

课题组正招收博士后，待遇优厚，联系方式：shihang@westlake.edu.cn

撰稿人：诗路化语

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