【有机】祝介平课题组Angew：有机小分子催化2-酰氨基-1,3-二烯的不对称Diels-Alder反应

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杂原子取代的1,3-二烯由于其较高的HOMO能级，通常表现出高反应活性，广泛应用于Diels-Alder反应中。由于杂原子取代的1,3-二烯中的杂原子能为催化剂提供锚定位点，在不对称Diels-Alder反应领域中也有较多报道。比较常见的双杂原子取代1,3-二烯，例如Danishefsky二烯、Brassard二烯、Rawal二烯等（图1a），广泛应用于天然产物和药物的合成中。单杂原子取代的1,3-二烯，如1-（酰基）氨基-1,3-二烯、2-（酰基）氨基-1,3-二烯等，也受到了一些关注，已成功应用于一些生物碱的合成。常见的2-氨基-1,3-二烯不对称Diels-Alder反应包括手性辅基诱导的不对称环加成反应（图1b），以及后来发展的手性胺催化α,β-不饱和酮原位产生2-氨基-1,3-二烯与亲二双烯体发生不对称Diels-Alder反应构建手性环己酮（图1c）。

图1. 合成策略

1-酰氨基-1,3-二烯在过去十年受到广泛关注，Terada、Masson、Maruoka等人成功将其运用于不对称Diels-Alder反应。然而，2-酰氨基-1,3-二烯的不对称Diels-Alder反应却尚未实现。基于上述背景，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的祝介平（Jieping Zhu）教授课题组报道了首例有机小分子催化2-酰氨基-1,3-二烯的不对称Diels-Alder反应（图1d）。作者通过设计三氟甲酰基（TFA）取代的2-酰氨基-1,3-二烯底物，手性磷酸（CPA）催化下与α,β-不饱和酮发生不对称Diels-Alder反应构建含有烯酰胺单元的手性环己烯化合物，同时利用烯酰胺丰富的转化化学，还实现了1,2与邻羟基苄醇4的三组分反应，一锅法合成手性六氢氧杂蒽化合物。该论文第一作者为朱欣祺博士。

通过对反应条件的筛选，作者确定了最佳的反应条件：手性磷酸6a为催化剂、DCE为溶剂、4Å分子筛为添加剂，室温下反应。接着作者对底物的普适性进行了考察（图2）。首先考察不同类型的亲二双烯体，发现各类亲二双烯体均能兼容此反应，都能以中等至优秀的产率和优秀的对映选择性得到目标产物。随后作者考察了不同类型的2-酰氨基-1,3-二烯，二烯的4号位上无论是芳基取代还是烷基取代，该反应均能很顺利发生，特别是能很好的兼容一些官能团化基团，产率和ee值均比较理想。

图2. 底物拓展：不对称Diels-Alder反应

作者考虑到生成的手性环己烯含有一个烯酰胺结构单元，而烯酰胺是一类常见的富电子亲二双烯体，可以与缺电子二烯发生逆电子需求Diels-Alder反应 (inverse electron demand Diels-Alder reaction)。于是作者以2-酰氨基-1,3-二烯1、亲二双体2和邻羟基苄醇4为底物，实现了一锅法合成手性六氢氧杂蒽化合物。底物普适性研究表明，该反应能兼容不同类型的2-酰氨基-1,3-二烯、亲二双烯体和邻羟基苄醇，以中等至良好的产率、优秀的对映选择性和非对映选择性合成有连续5个手性中心的三环六氢氧杂蒽化合物5（图3）。

图3. 底物拓展：三组分反应

接下来作者对该反应的反应机理进行了研究（图4）。作者发现顺式氘代的亲二双烯体与1a反应得到一对混合的非对映异构体，该实验表明该不对称Diels-Alder反应可能涉及到一个分步的反应机理。首先二烯的烯酰胺单元与CPA活化的亲二双烯体发生分子间的Michael加成得到中间体7，随后中间体7发生分子内的Michael加成历经更稳定的过渡态A得到顺式的3a。过渡态B由于其不稳定的反叠构象不能得到相应的反式产物，这样很好的解释了该反应的非对映选择性的控制。

图4. 机理研究

为进一步证明该反应的潜在应用价值，作者进行了大量衍生化实验（图5）。首先3a的烯酰胺单元在碱的作用下很容易发生水解得到顺式的手性环己酮8，该顺式的手性环己酮在盐酸促进下会发生差向异构化得到热力学更稳定的反式手性环己酮9。同时3a能很顺利的发生α溴代、碘代、芳基化和氢化等反应，以高产率、高对映选择性得到产物10-14。3v经两步简单的转化得到活性分子BMS-986251和药物分子(+)-compactin的关键前体16。最后作者发现缩醛连接的手性环己烯能在盐酸促进下发生分子内的aldo缩合反应生成二环手性环己酮17和18。

图5. 产物衍生化

小结

祝介平教授课题组报道了首例有机小分子催化剂催化的2-酰氨基-1,3-二烯与α,β-不饱和醛酮的不对称Diels-Alder反应，高效构建了一系列含有烯酰胺单元的手性环己烯化合物。同时实现了2-酰氨基-1,3-二烯、亲二双体和邻羟基苄醇的三组分反应，一锅法合成手性六氢氧杂蒽化合物。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Organocatalytic Enantioselective Diels-Alder Reaction of 2-Trifluoroacetamido-1,3-dienes with α,β-Unsaturated Ketones

Xin-Qi Zhu, Qian Wang, Jieping Zhu

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202214925

导师介绍

祝介平

https://www.x-mol.com/university/faculty/2766

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