十娘客厅｜瑞德西韦有“希望”吗？

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文字｜凌輝

编辑｜渡十娘

作者简介：凌辉，医学学士、药学博士，美国MD安德森癌症中心博士后。曾任MD安德森癌症中心助理教授，现于波士顿的诺华制药公司生物医药研究所担任主任科学家。

瑞德西韦是美国吉利德科技公司研发的一款抗病毒药物，原计划用于治疗埃博拉出血热和中东呼吸综合症等疾病，尚未在全球任何国家获批上市。

五月初，美国食品药品管理局(FDA)批准紧急使用瑞德西韦用于治疗新冠患者。这个特例批准并非正式批准，也就是说临床有效性和安全性并未得到完全的确认。但基于已有的研究报告，FDA认为其已知和潜在的益处大于风险，作为特例允许紧急使用于治疗那些低血氧、需要吸氧治疗或使用呼吸机等设备支持的重症者。

FDA的特例批准主要基于两项临床试验数据：一项是美国国家感染病研究所（NIAID）的随机双盲安慰剂平行对照试验，还有一个是吉利德赞助的评估不同用药时间的开放试验（一种不设盲的试验）。NIAID的试验共有一千多名新冠患者参与试验，结果显示，瑞德西韦可以缩短新冠病毒患者的康复时间，将症状持续的中位时间从15天缩短到11天。服用瑞德西韦的患者病亡率为8%，而对照组患者病亡率为11.6%。吉利德赞助的临床试验旨在评估在重症患者中，用瑞德西韦治疗5天能否达到与该药治疗10天同样的效果，同时评估药物不良反应及其他临床指标。试验显示，瑞德西韦早期治疗效果明显，接受瑞德西韦5天疗程的患者与接受10天瑞德西韦疗程的患者的临床改善效果相似。

瑞德西韦为何能用于新冠的治疗？最简单的解释就是瑞德西韦是一种抗病毒药，可以抑制新冠病毒复制。对想刨根问底的人来说，这个解释恐怕还远远不够。要了解这个药物究竟是怎样起作用的，就需要对分子生物学有些基本的了解。我在下面简单地科普一下一些相关的分子生物学知识。

遗传信息流动的中心法则是DNA-RNA-蛋白质：储存在DNA的碱基序列信息被转录成RNA（DNA为模板合成RNA），RNA信息再被翻译成蛋白质（RNA的碱基信息对应特定的氨基酸序列从而指导合成蛋白质）。DNA和RNA的亚单位都是由核糖、碱基和磷酸组成的核苷酸。就像计算机代码只有0和1，碱基只有ACGT（DNA碱基）或者ACGU（RNA碱基），生命的奥秘就写在这四种碱基组成的独特序列之中。一个人身上每个细胞的DNA序列，基本都是一模一样的，有30亿对碱基。一个细胞里的DNA“绳子”展开可达2 米。如果把一个人体内所有细胞中的DNA展开，排列在一起，相当于地球到太阳70个来回的距离。经过各种缠绕扭曲能把DNA信息藏在这么小的体积内，也是自然的神奇之处。

与人体的遗传信息在DNA上不同，新冠病毒（COVID-19 or SARS-CoV-2）的遗传信息全在一条RNA上。这是因为新冠病毒只有一个单链RNA，外面包裹着蛋白包膜。新冠病毒RNA有3万个碱基，在冠状病毒里算是比较大的。但是跟人体DNA的30亿对碱基比较起来，只是十万分之一。病毒颗粒很小，1万个病毒排列在一起也只有1毫米左右。作为一种介于生命体及非生命体之间的有机物种，病毒无法独立存活，需要借助宿主细胞才能生存复制。新冠病毒包膜上的S蛋白与宿主细胞上的ACE2受体结合，从而介导病毒和细胞膜的融合。进入细胞之后，病毒RNA释放出来，利用人体细胞内的核糖体（细胞内RNA翻译成蛋白质的地方）合成一种RNA复制酶。这种酶能以病毒的RNA为模版，以核苷酸为原料复制出大量的病毒RNA。病毒RNA再利用人体细胞的核糖体合成组装所需的蛋白，形成完整的病毒排出细胞，从而循环放大病毒感染。所以，RNA的复制是病毒复制中的关键因素。

瑞德西韦在人体内代谢后，变成一种核苷酸类似物。病毒RNA复制时会错把药物代谢物当成核苷酸原料来合成RNA。一旦药物进入合成中的RNA链，就会造成合成错误，从而抑制病毒的RNA复制，最终切断病毒复制的循环。

那么问题来了：在此情况下，人体内细胞正常合成RNA时，会不会错把药物代谢物当成核苷酸原料来合成RNA呢？与病毒的RNA合成酶不同，人体的RNA聚合酶有更高级的纠错功能。发现错误时，人体的RNA聚合酶能切掉核苷酸类似物，从而纠正合成错误。这样瑞德西韦就能特异性地抑制病毒RNA的复制，而不会影响人体内RNA的正常合成。

瑞德西韦并非神药，但从临床数据看，它的确可以明显改善新冠病毒症状。考虑到参与临床试验的病患都已经是处于病症后期的重症病人，病毒对器官的损害已相当严重，能有这样的改善已说明瑞德西韦抗病毒的效果。如果在病程早期应用，效果可能会更好。但是，由于瑞德西韦的给药途径是静脉注射，这限制了早期病人在医院之外接受治疗的可能。

基于该药物的化学特性，口服给药不可行，因为药物会被肝脏清除掉。根据吉利德CEO接受媒体采访时的说法，公司目前已在研究皮下注射或者气雾吸入的剂型，希望能够应用到早期及中期的新冠患者身上。期待更多的临床试验结果，也期待新研制的剂型能够使瑞德西韦应用于更广泛的新冠治疗，真正成为“人民的希望”。

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