中国糖尿病患者有6大特点！权威综述：7类常见降糖药，中国人群疗效有什么不一样？
▎药明康德内容团队编辑
全球有近50%的2型糖尿病（T2DM）成人患者在印度和中国。近日，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology发表重磅综述，围绕印度/中国人群T2DM的流行病学、病理生理学、表型、血糖管理最新证据展开详细阐述，并指出了改善这部分人群治疗水平的研究探索方向。本文重点介绍其中关于中国患者特点的内容。
论文指出，中国人群更容易出现胰岛素分泌不足的潜在可能，而胰岛素分泌不足是T2DM发生发展的关键因素。此外，与欧洲人群相比，印度/中国人群存在重度胰岛素缺乏型糖尿病发病率较高、确诊患者年龄较小、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）更低、患者体型更瘦（BMI值更小）等特点。
综述强调，未来我们仍需更进一步的研究以更加全面的阐明和应对印度和中国人群T2DM的病理生理与表型特征，从而更进一步的制定个体化治疗策略。
截图来源：Nature Reviews Endocrinology
中国T2DM患者特征
在全球近4.63亿成人糖尿病患者中，有超过90%的患者为T2DM。其中，近一半T2DM成人患者在印度和中国。2021年，中国和印度人群年龄校正后的糖尿病患病率估值分别为10.6%和9.6%（1.45亿和7400万），占全球糖尿病成人总数近41%。
▲印度和中国糖尿病疾病负担，a图：2000年至2030年印度/中国20~79岁糖尿病患者预估数量；b图：2000年至2030年印度/中国城市地区糖尿病患者占比；2000年至2030年印度/中国人群预估平均每日膳食能量（图片来源：参考资料[1]）
与其他人群相比，中国T2DM患者具有不同特征，这主要表现在：
胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）更低；
胰岛β细胞功能指数（HOMA-β）更低；
更多为重度胰岛素缺乏型；
确诊年龄更小；
更容易发生胰岛β细胞功能衰竭；
患者体型更瘦（BMI值更小）。
发展特点：进行性β细胞功能衰竭
T2DM的发生与胰岛β细胞功能受损以及胰岛素抵抗有关。一项针对上海人群的横断面研究指出，与糖尿病前期患者相比，T2DM患者的胰岛β细胞功能更差，与此同时两组患者的胰岛素敏感性相似。
此外，两项分别针对南京市和浙江省人群的研究发现，与糖尿病前期或糖耐量正常的人群相比，T2DM患者的β细胞功能和胰岛素抵抗水平均较差。不仅如此，浙江省人群胰岛素抵抗与糖尿病前期发病风险升高相关，而β细胞功能受损与T2DM发病风险升高有关。
综述指出，与其他人群不同，许多中国T2DM患者在疾病发展过程中，随着胰岛素抵抗水平的下降表现出“进行性胰岛β细胞功能衰竭”。此外，印度和中国人群与其他人群相比，分别更有可能发生肝脏胰岛素抵抗和骨骼肌胰岛素抵抗，从而引起特定形式的胰岛素缺乏。在中国人群T2DM的发病过程中，与胰岛素抵抗（骨骼肌胰岛素抵抗）相比，胰岛素分泌减少可能起到了更强、更频繁的作用。
MASALA和MESA队列的研究结果显示，中国患者胰岛β细胞功能指标HOMA-β在60岁之前急剧下降，随后从60岁开始较为稳步的下降。此外，一项系统性综述表明，东亚人群对胰岛素高度敏感，但先天胰岛素分泌能力严重受限，因此与其他人群相比，东亚人群即使胰岛素分泌发生小幅减少（如由于衰老或β细胞耗竭），也有可能导致T2DM。
病理生理影响因素
综述指出，印度/中国T2DM发生发展的关键影响因素包括：
遗传易感因素：其中PAX4、PSMD6、ZFAND3、NID2、ALDH2等基因变异在东亚人群中异常频繁出现；
幼年生活环境：如宫内发育或幼年阶段营养不良，但后期成长环境食物充足；
胰岛淀粉样蛋白：胰岛内的淀粉样沉积物可通过加速β细胞凋亡，从而在T2DM的发病过程中发挥重要作用；
肠道微生物组：肠道微生物组可能通过调节炎症、影响肠道通透性、胰岛素抵抗、碳水化合物代谢以及脂肪酸氧化等多个不同途径来影响T2DM的发病风险；
感染：感染可通过激活炎症介质（如TNFα、C-反应蛋白）来增加胰岛素抵抗水平，有限证据表明，乙肝、结核病以及幽门螺杆菌等感染等可能与T2DM的发生有关，但不同研究结论并不一致。
▲T2DM发展过程关键影响因素（图片来源：参考资料[1]）
药物治疗最新证据
基于中国T2DM患者独特的病理生理以及表型特征，许多降糖药物在这部分人群的治疗中表现出了与其他人群不同的疗效。综合目前最新研究证据：
二甲双胍：目前中国一线单药治疗推荐用药。目前尚缺乏研究比较亚洲人群与非亚洲人群二甲双胍治疗疗效的差异；
α-葡萄糖苷酶抑制剂：一线单药治疗推荐用药（推荐力度弱于二甲双胍）、二线或三线治疗推荐联合二甲双胍使用。研究显示，东亚人群应用α-葡萄糖苷酶抑制剂胃肠道不良反应发生率低于非亚洲人群。此外，中国患者应用α-葡萄糖苷酶抑制剂的真实世界降糖疗效可能优于印度患者以及欧洲患者；
磺酰脲类：一线单药治疗推荐用药（推荐力度弱于二甲双胍）、二线或三线治疗推荐联合二甲双胍使用。研究显示，磺酰脲类药物可能并未增加亚洲人群的心血管疾病发生风险；
DPP4抑制剂：二线或三线治疗推荐联合二甲双胍使用。研究显示，对比非亚洲人群，西格列汀在亚洲人群中具有更为显著的降糖疗效；
噻唑烷二酮类：二线或三线治疗推荐联合二甲双胍使用。研究显示，噻唑烷二酮类药物可能改善中国人群胰岛素敏感性以及β细胞功能，降低中国人群糖尿病心血管并发症的发生风险。此外，目前尚缺乏研究比较亚洲人群与非亚洲人群噻唑烷二酮类药物治疗疗效的差异；
SGLT2抑制剂：二线或三线治疗推荐联合二甲双胍使用，ASCVD或慢性肾病相关风险因素推荐联合二甲双胍使用。研究显示，与非亚洲人群相比，SGLT2抑制剂可为亚洲人群带来相似或更强的降糖、减重、降低心血管疾病风险的疗效；
GLP-1受体激动剂：二线或三线治疗推荐联合二甲双胍使用，ASCVD或慢性肾病相关风险因素推荐联合二甲双胍使用。研究显示，与非亚洲人群相比，GLP-1受体激动剂可为中国人群带来更强的降糖疗效（疾病持续时间更短），且能为亚洲人群带来更强的降低心血管疾病风险的疗效；
总体而言，DPP4抑制剂和GLP-1受体激动剂可改善胰岛β细胞功能并降低T2DM患者血糖水平，与其他人群相比，在中国人群中疗效尤为显著。此外，与欧洲人群相比，SGLT2抑制剂可更为有效地降低亚洲人群的血糖水平，而东亚人群对于α-葡萄糖苷酶抑制剂的耐受性要优于其他人群。
早发型T2DM治疗
值得关注的是，当前中国年轻人群中糖尿病的发病率正在迅速上升。早发型糖尿病（＜40岁）的疾病恶性程度更强（β细胞功能加速下降），并发症的发生风险更高，且由于其独特病理生理机制，当前降糖药在早发性糖尿病的治疗中也可能存在疗效差异。
综述指出，目前早发型T2DM的临床管理仍缺乏充足循证证据，多种降糖药物的早期联合治疗或许是潜在可行策略。一项为期5年的随机临床试验证实，早期二甲双胍与DPP4抑制剂维格列汀联合治疗对比两药序贯治疗，可更大幅度、更持久地降低血糖，且早发型T2DM患者获益更为显著。
总体而言，基于中国人群使用降糖药物的疗效差异，未来临床治疗有必要采取更为个体化、精准的策略。尤其是对于早发型T2DM，我们需开展更一步的研究探索其早期联合治疗方案。
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参考资料
[1] Ke, C., Narayan, K.M.V., Chan, J.C.N. et al. Pathophysiology, phenotypes and management of type 2 diabetes mellitus in Indian and Chinese populations. Nat Rev Endocrinol (2022). https://doi.org/10.1038/s41574-022-00669-4
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