詹启敏院士：中国精准医学发展之路

来源：火石创造（ID：firestone-link），作者：詹启敏院士

根据国家重点研发计划的官方版本，精准医学主要是依据组学数据，尤其是其中的基因组数据，实现精准预防、精准诊断和精准治疗的目标。

现在大家谈的精准医学大概有两个版本，一个是奥巴马提出的版本，我称之为狭义版，主要是基于基因检测的精准医学。另外一个是广义版，是基于生命组学的精准医疗，不仅需要考虑基因组的变异，还需要参考各种组学。

精准医学的目标是提高临床诊疗的精准度，很重要的一点就是避免医疗资源浪费，降低医疗费用。大家感兴趣的问题不仅仅集中在病了以后怎么办，而是在人的整个生命周期中对健康的维护、疾病的治疗，这都需要精准化。所以精准医学包括两方面，一个是精准健康，另一个是精准医疗。

事实上，可以进行精准医疗的疾病是非常有限的。因此，我们要加强科研，希望更多的疾病可以应用精准医学的概念并推向临床。这里始终有两个推手，一方面往科研，一方面往临床应用。

人与人之间的基因之所以不一样，是因为基因有变异，这些变异大部分跟表型或者疾病没有太大的关系，但有一些变异基因与疾病的发生是有很大关系的。比如耳垂的形状、发际线的样子，拇指能否弯过来等等，这些都是非常浅层的表型。

而人的疾病是很重要的表型，除了相关基因外，还与生活方式和环境暴露有关系。至于我们看到的表型有多少是由基因型决定的，这个过程是非常复杂的。因为基因和表型并不是一一对应的关系。一个基因上有一个突变可以决定20多种表型，这里面牵扯到基因与基因的相互作用、多个基因决定表型、基因与环境的相互作用，还有常见变异和罕见变异的关系等。

有人提出说，我们能不能把表型也做一个系统研究。这里面就有一个表型组的概念，表型组就是从胚胎到出生、成长、衰老乃至死亡过程中，形态特征、功能、行为、分子组成规律等所有生物、物理和化学形状的集合。对一个人来说既有物理属性又有化学属性又有生物学属性。

每个人每一种病都是唯一的，比方说高血压，可能与心脏有关系，也可能与输出量有关系，或者跟脑垂体、肾上腺素有关系，甚至与血管也有关系。因此谈到高血压的时候仅仅只是看血压实际上看不到太多东西。因此对任何事物的研究要用还原论的观点进行结构，用系统论的观点进行集成。

我们不仅应该对疾病是怎么回事感兴趣，还应该对疾病进行预测，对健康进行管理。因此预测能力是非常重要的，这就需要从健康人群中去观察。在基因组研究上，我们对人类的表型了解的非常少，所以很多重要疾病解构在进行了几个阶段以后，就很难再继续下去了。拿中风脑卒来说，如果能够了解正常人或者健康阶段的脑部结构变化，识别早期病变并对今后的发展有一定预测能力，就可以为中风脑卒疾病的预防和早期诊断带来很多新的手段。

大家有没有想象过，病人同时看中医和西医，然后从现代科学的角度问中医表型，这意味着什么？事实上，宏观表型和微观表型的关系建立，为研究的继续提供更多的线索。举例来说，有些人耳朵上有一个天生的褶，这是一种表型，这些人的冠心病发病率特别高。这之间的联系从哪来呢？因为决定耳朵上打褶的基因跟冠心病易感性是同一种基因。但除非将这个人耳垂上的褶和冠心病易感性同时研究，否则很难知道这两者之间有关系。

如果对一群人进行系统研究时，很多有趣的关系就发生了。比如说生长在平原的人到了高原都会有高原反应。高原反应无非就是缺氧，大家的表现是一样的，但治疗却是不一样的。举一个简单的例子，如果缺氧的话，就要提高载氧能力，有两种方式，一是增加红细胞数量，二是增大红细胞体积，无论哪种方法都是增加整体血红蛋白量。但不同的人病因却不太一样，有些人是红细胞数量不多，有些人事红细胞体积不大。

此外深入地看，有一个例子就是对人的尿液进行检测后，可以看到对不同疾病的个体，代谢体是可以进行分类的。实际上这些代谢物或者代谢物的组合，既可以作为未来的生物标志物，用于诊断尤其是早期诊断，又可以作为药物靶标。

另外还要连续地看。对一个人进行健康管理，在做了基因检测以后，就要做预测和预警，告诉他易感性是多少。除此以外是要定量的看，既然要对不同人进行研究，数据本身质量就要提高。

最近，我们提出人类表型组计划。这是一个全球唯一的人类表型组检测研究中心，一套国际领先的表型组测量技术平台，一张首次覆盖全年龄段的人类表型组全景参比图谱，一套中国自然人群全表型组大数据，一个中国重大疾病人群和特殊才能人群的动态表型组数据库，一系列人类健康、亚健康、疾病、特殊能力基因-表型标志物，一个全球人类表型组研究联盟，一个贯穿基础研究、临床、医药、全民健康的人类表型组全链条的产业。

我们希望人类表型组研究为精准医学提供原动力，不仅仅局限在根据现有的知识去应用到临床，而是将精准医学作为一个方向，给我们的新发现提供源源不断的原动力，不断推动产业发展。所以我们希望通过人类表型组的研究，发现原创性疾病表型的分子标志物，并且为新兴医药和精准医疗产业群的发展提供原动力。

注：本稿件根据由火石创造联合主办的“2016中美医药•医疗创业大赛暨百家汇•首届精准医疗未来论坛”上嘉宾讨论内容整理而成，未经嘉宾确认。

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本文转自：火石创造（ID：firestone-link），

作者：人类基因组计划创始人Charles Cantor博士

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本文由知识分子(ID:The-Intellectual)授权转载

吴家睿 中科院上海生命科学研究院研究员

编者按：       

国内在介绍和讨论精准医学时，大多只强调基因组序列分析的重要性，给人造成一种“基因组测序”是精确医学必由之路的幻象。但事实上，“十八般武艺齐上阵”的策略才是精确医学真正倡导的。2015年初，美国国立卫生研究院 （NIH）主任弗朗西斯·柯林斯 （Frans Collins）和美国曾任国立癌症研究所所长的哈罗德·瓦慕斯 （Harold Varmus）在介绍美国的精确医学计划时，这样写到：“项目参与者被要求同意对其进行全面地生物学分析（包括细胞种类、蛋白质、代谢分子、RNA以及DNA；当经费允许时可进行全基因组测序）和行为分析，并与其电子健康档案相联”[1]。

“精确医学”并非美国总统奥巴马首创。早在2011年，美国国家研究理事会就发布了相关的战略研究报告：《迈向精确医学——构建生物医学研究的知识网络和新的疾病分类法》 （Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy）（以下简称“迈向精确医学”），明确提出了“精确医学”的概念及其核心内涵[2]。该报告认为，“要建立这样一种医学模式：将个体的临床信息和分子特征来构建一个巨大的‘疾病知识网络’，并通过这种知识网络来支持精确诊断和个体化治疗”[2]。该疾病知识网络的特点是，把个体的基因组、蛋白质组以及代谢组等各种分子数据与临床信息、社会行为和环境等不同层级、不同维度的数据进行整合，其目的是“获取决定个体健康状态的极端复杂的影响因子或发病机理”[2]。换句话说，“精确医学”的主要任务是为每一个体构造一个整合了各种相关信息的知识网络。

笔者认为，精确医学所强调的多种数据整合策略正是体现了生命科学领域新兴交叉学科“系统生物学” （Systems Biology）的精髓：首先是要把生物系统内基因、蛋白质等不同种类的分子组成成份整合在一起进行研究；其次，对于多细胞生物而言，系统生物学还要实现从分子到细胞、组织、个体的各个层次的整合。系统生物学的指导思想是整体论和系统论，认为生物体是高度复杂的庞大系统，不能只考虑局部，某一类分子，甚至不能仅考虑一个层次，需要从多层次和多因素相互作用的全局性角度进行整合研究，才能完整地认识和揭示生命的复杂生理和病理活动。

虽然机体内遗传信息的传递基本遵循“中心法则”，从DNA传递到RNA，再到蛋白质；但是，其传递过程不是“高保真”的，通常伴有不同程度的“噪音”。例如，对结直肠癌组织的基因组和蛋白质组的比较研究表明，肿瘤细胞有些蛋白质上的氨基酸变异并没有对应的基因组序列变异[3]。显然，仅仅进行基因组测序是难以了解很多在转录水平和蛋白质水平才出现的新变化。已有大量研究工作对DNA甲基化修饰和组蛋白翻译后修饰等表观遗传变化与肿瘤发生发展的关系进行了揭示。因此，要研究肿瘤的发生发展，不仅需要检测基因组的序列变异，还需要检测表观遗传学信息。这些工作提示，生物体不同分子层次之间不是一种线性关系，一个层次上的信息不能全部地反映出其它层次的性质和变化，在每一个层次的研究都是有必要的。

生物复杂系统最主要的特点是，每个活动都是众多不同的基因、蛋白质、代谢小分子之间相互作用的结果；生物体内找不到“单干户”，全是“工作团队”。需要强调的是，这种观点引出了整体论与还原论在看待生物分子功能时的重要区别。整体论者认为，生物分子的功能不是确定不变的，而是取决于具体环境下与其发生相互作用的其它分子。与之相反，还原论者认为，每个特定的生物分子具有某种固定不变的生物学功能；就如同曾经在中国上世纪70年代末流行的印度电影《流浪者》的一句名言，“法官的儿子永远是法官，贼的儿子永远是贼”。

决定论观点在肿瘤研究中特别盛行：人们通常把研究中找到的肿瘤相关基因赋予一个具有明确功能指向的称谓，要么是促进肿瘤生长的“癌基因” （oncogene），如前面提到的KRAS基因；要么是抑制肿瘤生长的“抑癌基因” （tumor-suppressing gene），如大名鼎鼎的p53基因。笔者实验室在不久前的一项研究中发现，p53基因与某些基因共同工作时确实表现为抑制肿瘤生长；但令人吃惊的是，如果将实验条件进行特定改变，同一个细胞内的p53基因将与另外一些合作伙伴在一起促进肿瘤的生长，而抑制p53的活性将抑制肿瘤的生长；此时p53基因的表现就像一个标准的癌基因[4]。显然，各种生物分子间相互作用的信息也难以简单地从基因组序列的测定中获取，要依靠转录组、蛋白质组和相互作用组等不同组学层次的分析与数据整合。

人体的体内和体表存在大量的细菌。有研究者甚至把肠道菌群基因组称为“人体第二基因组”。据估计，人体肠道菌群基因组的基因总数大约是人类基因组的100倍，有近300万个基因。可以说，只有把肠道菌群基因组和人类基因组结合在一起，才算是完整的人体遗传全景图。近年来，越来越多的研究工作表明，肠道菌群作为人体复杂系统的一个重要组成部分，广泛参与了机体的各种生理和病理活动。例如，有研究指出，肠道菌群中一种名为核粒梭菌 （Fusobacterium nucleatum）的细菌能促进结直肠癌的形成。显然，要想完整地认识和有效地解决复杂性疾病，不仅需要研究人体自身的基因、蛋白质、细胞和组织，而且对隐藏在机体内肠道菌群的研究也不可或缺。在“迈向精确医学”的报告中，作者也专门强调了这一点：“对人体微生物菌群及其功能认识的不断深入，将帮助我们实现疾病分类，研制针对人体及人体寄生病菌的药物”[2]。

遗传因素作为内因，在肿瘤和糖尿病等复杂性疾病的发生发展过程中发挥了重要作用。但环境作为外因也不可忽略，有时候其重要性甚至会超过机体的内因。不久前美国科学家通过计算方法，比较了作为内因的干细胞分裂能力与环境等外部因素在不同类型肿瘤发生中贡献大小。其结论是，内在风险因素只占整个癌症风险的10~30%，而外部风险因素则在癌症形成中起到了主要作用[5]。作为针对复杂性疾病的精确医学，环境等外部因素显然也是需要进行整合研究的主要内容。在“迈向精确医学”的报告中，作者以“暴露组” （Exposome）为例，介绍了在人一生不同阶段可能对其有致病影响的暴露因素，包括物理环境、居住条件、生活习惯和社会因素等；这些都是精确医学不能忽略的内容[2]。

为落实奥巴马总统2015年初提出的精确医学计划——建立100万美国志愿者人群的精确医学队列并采集相关信息，美国政府提出了一个“精确医学先导专项” （The Precision Medicine Initiative，PMI）。2015年9月，该专项的工作小组向美国国立卫生研究院提供了一个研究报告，详细分析了如何实施这项任务：“为了成功实施‘精确医学先导队列项目’ （PMI Cohort Program，PMI-CP），需要采用成熟的以及全新的方法和技术来进行数据采集和管理”[6]；其核心数据集包括电子健康档案、健康保险信息、问卷调查表、可穿戴设备健康信息采集以及生物学数据（各种组学数据、肠道菌群数据）等5大类型 [6]。

从以上对两份美国精确医学报告的介绍来看，美国人正是把整合型研究策略作为开展相关研究工作的“抓手”。这种整合型策略注重从个体有关层次尽可能完整地获取数据，包括个体的微观层次（基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等）、个体的宏观层次（分子影像、行为方式、电子健康档案等）、个体的外部层次（肠道菌群、物理环境、社会条件等）；然后对这些不同层次的数据利用各种信息分析技术进行整合，形成一个各个信息层之间不同类型数据有着高度连接的疾病知识网络；“理想情况下，每个信息层与其它所有各信息层之间都形成连接：使得‘征兆和症状’与基因突变相连，基因突变与代谢缺陷相连，暴露组与表观基因组相连，等等”[2]。因此，采用整合型研究策略建构“疾病知识网络”，就是“Precision Medicine” 的第二个特征。

参考文献（略）