精准医学的机遇与挑战
本文转自：高科技与产业化（ID:hitechcas)，作者：谢瑞(北京化工大学)
近年来，“精准医学”已成为全球医学界关注的热点。精准医学是一种以个体化治疗为中心的定制医疗模式，它以基因组信息的大数据为基础，结合蛋白质组学、代谢组学等相关内环境信息，为患者量身制定出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和毒副作用最小化的目的。
精准医学下的精准用药
在传统药物治疗中，患者不分年龄与性别，一般都使用同一剂量的药物。但大量临床应用发现，如果所有病人不考虑基因型的差异都给予相同剂量的药物，其结果是同一剂量对不同病人往往出现不同的疗效和不良反应。例如，无论患者的基因型和表型的代谢酶的变异性有什么不同，均给予100毫克的药品，对于迅速代谢表型的患者来说药量不够，而对慢代谢表型的患者来说已经超量。
研究表明，充分考虑患者的基因型和表型代谢酶的变异性而选择合适的给药剂量以及制定个体化的给药方法，其治疗效果往往优于传统的药物治疗。精准医学的发展，将传统药物“对症医疗”的模式转变为“对个体医疗”的模式。个体化用药就是通过鉴别对某种治疗方案哪些患者可能受益，哪些患者可能会出现不良反应，从而使治疗前的临床给药方案决策更加标准化和个体化（图1）。
例如，在美国华盛顿大学，Lukas Wartman医生不幸患上了他自己致力研究的癌症，在其同事的帮助中奇迹般的生存了下来，关键就在于精准用药。2003年，Lukas Wartman被确诊为急性淋巴细胞白血病，这对于儿童是可以治疗的癌症，但对于成人，却是致命的。经过两年的化疗，Lukas Wartman病情得到了缓解，不幸的是，2008年，疾病复发，他接受了高剂量化疗，并接受了他弟弟的干细胞移植。然而2010年疾病再次复发。Timothy Ley博士建议Lukas Wartman加入他的全基因组序列的研究，通过比较癌细胞和正常细胞的基因组，发现了一些改变和突变，这与他的白血病相关，不幸的是没有哪一个突变现有药物可治疗，但是在全基因组、全外显子组和RNA序列数据的综合分析中，发现基因FLT3的表达水平远远高于正常情况。然后利用药物数据库匹配，发现治疗肾癌的药物与之匹配，于是Lukas Wartman大胆尝试并战胜了病魔，现在仍存活。
我国精准用药的发展现状
“精准医学”引发中国高层及学术界巨大反响，政府高层高度重视精准医学，CFDA、卫计委、科技部及相关高校相继发声，争相布局“精准医学”。科技部更是决定在2030年前，共投入600亿元用于精准医疗发展，“十三五”期间拟建立重大专项对“精准医疗”进行支持。
然而，基础研发与临床实践契合度不高等问题成为我国精准用药的主要障碍，主要有以下4个方面的表现：(1)目前我国的精准用药，大多停留在针对患者基因类型给药上，对其他可能造成药物代谢个体化差异的环境等因素，并未给予足够的考虑，致使最终治疗效果难尽人意；(2)大多数医院尚未开展相关或是暂时还不具备提供基因检测的能力，我国的基因检测市场还多被一些民营和个体小型医疗机构所占据，这种架构与全面推广个体化用药的发展趋势不相适应，必须采取积极措施加以改善；(3)指导医生进行精准用药的个人基因图谱尚未建立健全，可操作基因检测的人员数量相对较少，这些是制约精准医疗全面实施的重要因素；(4)因缺乏相关知识以及较高的检测成本，使患者对于必要的相关检测普遍不接受，这是推广精准用药的关键一环。
挑战和机遇
精准医疗是对疾病的分类、预防、诊断、治疗、预后的革命性转变，给新药研发带来全方位的挑战。精准医疗用药的发展，需要从基因、环境和生活方式等方面对疾病的发生、预防、发展、治疗和预后有充分的认识，是一个临床和大数据主导的过程。
理想的药物应该在药效方面明确疾病对应的基因表型、生物标志物的关系，在给药方案方面明确代谢消除与相关酶的基因多态性与关系，在毒性方面明确不良反应与基因表型关系。新药的研发面临的首要困难是没有适当的临床前评价体系，另外，产品的研发对基础医学、临床医学和分子诊断产品的依赖性大大上升，增加了产品研发体系复杂性和整合难度。疾病内在生物学特征了解的局限、滞后的疾病分类体系、新的诊断技术的不确定性都给新药的研发带来挑战。
精准医疗发展的同时也带来了一个不容忽视的事实，那就是研发成本增加而受众减少，新药研发的市场利润将会显著降低，Me-too药和仿制药的开发模式将受到挑战。
近年来，国内外创新药研发难度均有所加大，研发成本提高，有许多药物虽然通过了临床Ⅱ期，但在Ⅲ期失败，多是因为人群数量增加后，达不到Ⅱ期的疗效或药物毒副作用太大，并且大多是个体差异所致。
精准医疗时代用药的特点，就是充分考虑基因组个体差异来指导用药。在精准医学时代，创新药物市场容积虽然减少，但由于药物治疗对象更具有针对性，因此药物有效率增加，研发具有对特定基因组患者发挥选择性作用的创新药物将是今后的发展趋势。例如，在基因组学的指导下，有针对性地对具有特定基因表达的肿瘤细胞进行靶向抗肿瘤药物研发，可以提高抗肿瘤药物的有效率。
老药或在临床阶段失败的药物在精准医学时代下，可以通过更准确的亚群定位而获得重生。例如批准上市没多久就被撤回的吉非替尼片，其在大的人群样本中基本没有效果，然而经过进一步研究发现其对表皮生长因子(EGF)突变的病人有效而最终获得重新上市。
如何应对
利益相关方加强合作，增强研发实力
精准医学时代，新药研发模式已逐渐从传统的重磅炸弹式向精确制导式发展。新的药物研发模式需要基因组学，蛋白质组学，代谢组学等各个学科的紧密支持和配合。传统的重磅炸弹式的药物研发模式已不能独立支撑精准医学时代的精准药物研发。精准药物的研发需要制药企业、政府部门、学术机构、患者团体等利益相关方开展紧密合作，形成优势互补，从而增强精准医学时代的精准药物研发实力。
研发诊断治疗一体化分子
在精准医疗时代，生物标志物是创新药制剂研发关注的重点。生物标志物既可能与疾病的发生、发展和预后有关，成为治疗的靶点，同时也可能是诊断的靶点。例如，分子靶向影像的作用靶点，是药物作用的靶点，也是疾病发生发展的关键位点，因此，很可能研发出带有诊断性质，又能发挥治疗作用的诊断治疗一体化分子，即所谓的“诊疗药物”。
老药新用及重评失败药物
老药新用是一个低风险、高回报的新药研发策略，已上市药物的毒副作用、生物利用度等，已有长期而广泛的评价研究，用药相对安全，因此药物毒副作用、生物利用度等失败的风险降低。对已上市药物对新的适应症进行重新评价，以及对临床阶段失败的药物进行重新评估，是精准医疗时代新药研发的新的策略。许多新药往往失败在研发后期的临床试验阶段，如果对特定亚类基因组有效，则可获得再上市的可能。从理论上讲，在精准医疗时代下，通过测序技术将人群无限细分，必然会找到特定靶点或靶点群以及针对此靶点的药物。最有代表性的是吉非替尼片，大样本中基本没效，批准没多久就撤回，进一步研究显示对上表皮生长因素（EGF）突变的病人有效。
网络、移动、数据、检测、成像等新技术和医学加速融合，正在推动精准医学快速发展，同时给新药研发带来了新的挑战和机遇。精准医学时代下，单凭制药企业一己之力研发出“重磅炸弹药物”，进而坐享收益的情况将越来越少，寻求多方合作、发挥各自优势的团队式新药研发模式才是高效的新药研发模式。精准医学时代是我国制药行业迎头赶上的极好机会，希望我国研发机构通力合作，抓住精准医学发展的历史机遇，实现我国新药研发行业的跨越式发展。
本文转自：知识分子（ID:The-Intellectual)，本文原载微信公众号《吾家睿见》，作者：吴家睿 中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所研究员
精准医学，应该叫精确医学更好
【导读】精准医学和精确医学，虽然只有一字之隔，但是在研究者眼里，二者内涵上相去甚远。精确医学不是简单地寻找个体间的差异，而是尽可能地综合个体身上获取的各种信息，以形成针对该个体复杂问题的整体解决方案；精准医学则通常希望通过比较不同个体的有关信息，从而能够找到关键的不同点，配置出不同的“钥匙”。
“Precision Medicine”是美国总统奥巴马2015年年初在美国国会发表国情咨文报告时倡导的一个医学新观点。这个新观点不仅受到美国医学界和科学界的高度关注，而且远渡重洋，在中国社会各界也产生了轰动效应。
作为一个外来术语，目前国内有两种翻译：“精准医学”和“精确医学”。现在如果上百度网站搜索，“精准医学”条目下找到大约130万个结果，而“精确医学”条目下找到大约70万个结果。一种常见的观点是，这两种译法在表达英文词义方面没有什么区别，基本等价。
事实上，百度网站上这两个词就经常被混用，笔者和其他一些作者也曾在其介绍“Precision Medicine”的文章中不加区别地使用这两种术语[1]。随着对这个新观点进一步深入思考，笔者认识到，虽然“精准医学”和“精确医学”只有一字之差，但二者的内涵却有“千里”之远。
1、精准医学到底有多“准”？
《中国科学报》的“精准医学”专版曾有这样一段编者按：“精准医学是一种根据每位患者的个体特征‘量身定制’的治疗方法，随着传统药物开发途径的不断枯竭，基于个人基因或环境的精准医学将引领医学进入‘针尖’时代”。把精准医学比喻为“针尖”，形象地反映了一种对“Precision Medicine”的普遍理解；也就是说，“精准”关注的是一个“点”，找到那个关键点就能够解决问题。有人这样描述：“用基因测序的方法找到癌症患者基因突变的靶标，再辅以有针对性的化疗药物进行‘精确打击’，然后通过疗效监控标志物精准跟踪治疗效果，以便随时调整治疗方案，这就是现在典型的精准医疗治疗肿瘤的全过程”[2]。
美国的精准医学计划是建立在基因检测的基础上，从而实现个性化治疗。
我们要问，“精准医学”究竟应该 “准” 到什么程度？或者说，精准医学如果采用“针尖式”的解决方案来抗击肿瘤等复杂性疾病，那么这个“针尖”应该有多“细”？目前国内大多数研究者认为，“精准医学”的特点就是开展个性化治疗。这个观点有其合理的一面。
传统的肿瘤药物治疗方法主要是化疗，即采用具有很强细胞毒性的化学药物，专门攻击增殖速度较快的肿瘤细胞。在临床实践中，医生通常是按照标准的指南制定这些化疗药物的规范化治疗方案，很少考虑患者个体间差异。
随着基因检测等分子生物学技术的发展，肿瘤的药物治疗逐渐从化疗模式进入到靶向治疗时代；这些药物往往针对一个特定的基因，例如贝伐珠单抗能够与血管内皮生长因子（VEGF）结合，使其不能促进肿瘤新生血管的生长；有的靶向药物甚至针对携带有特定基因突变的肿瘤进行治疗，例如靶向药物吉非替尼是一种表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），美国药监部门2013年批准该药作为携带一种特定的EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者的一线药物。因此，同样是非小细胞肺癌患者，如果携带有这种特定的EGFR激活突变，就可以采用吉非替尼进行靶向治疗；如果没有携带这个特定的突变，则不能用吉非替尼进行治疗。
随着测序能力的显著提升和费用的迅速降低，研究者已经可以开展肿瘤组织里单个细胞的基因组或转录组分析。2016年美国《科学》杂志刊发了一篇文章，报道了19个黑色素瘤患者近5000个单细胞的RNA表达的测序结果，发现各个细胞之间的RNA表达谱有着很大的差异，意味着每个肿瘤细胞所处的时空微环境对其基因表达的调控作用是不一样的[3]。这项研究工作表明，测量精度已经从个体水平进入到单细胞水平。这不正是体现了人们所追求的目标：“针尖”已经变得越来越“细”！但是，有一点不要忘了，测量精度和差异性往往是高度相关的，对样本的分析精度越高，不同样本之间显现的差异性就越多。当“精准”到量子水平，人们看到了基本粒子是“测不准”的；而当“精准”达到单细胞水平时，人们在肿瘤患者身上将看到什么？
2、肿瘤组织内存在高度异质性
研究人员很早就认识到，肿瘤患者间广泛存在着个体差异（Inter-tumor heterogeneity）。近年来，随着研究技术进入到了单细胞水平，人们逐渐认识到，肿瘤组织的内部差异（Intra-tumor heterogeneity）是一个更普遍、更复杂的病理现象。英国《自然》杂志2014年报道了一项肿瘤组织的单细胞研究工作：研究者利用他们研发的测序技术，分析了同一个乳腺癌组织的50个肿瘤细胞的基因组序列，结果发现，没有两个肿瘤细胞的基因组序列是一样的[4]。
美国国立卫生研究院在2006年启动了一项名为“癌症基因组图集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA）的项目，通过该项目的实施，已在肺癌、乳腺癌等50种癌症的上万个样本中发现了近1千万种遗传变异。但是，这些反映出肿瘤患者个体差异的遗传突变与肿瘤组织内部的遗传异质性相比，只不过是冰山之一角。
中国科学院北京基因组研究所的科研人员2015年在《美国科学院院刊》（PNAS）发表的一篇文章中指出，肿瘤组织内部的遗传突变数量可能远远大于人们的想象[5]。该研究团队在一个直径大约为3.5厘米的肝癌组织切片的不同位置上，提取了近300个样品进行测序分析，并利用群体遗传学理论进行计算，得到了一个令人吃惊的估计值：在这个肝癌切片上可能有上亿个遗传突变，比以往的突变估算值高了数千倍；而且这些突变在这个切片的不同肝癌细胞中的分布是不一样的[5]。
肿瘤组织内的遗传异质性使得肿瘤的靶向治疗变得更为复杂。西妥昔单抗是抑制EGFR活性的靶向药物，通常用于治疗结直肠癌。研究发现，原癌基因KRAS是EGFR信号通路下游的效应分子；如果KRAS基因突变，其编码的异常蛋白会促进肿瘤细胞的生长，且不受上游EGFR信号影响。因此，临床指南规定，西妥昔单抗通常适用于KRAS基因野生型结直肠癌患者，而不适用于KRAS基因突变型患者。但是，美国研究者不久前分析了一例结直肠癌患者的手术样本，发现在同一个肿瘤组织样本上既存在野生型KRAS基因的细胞，又存在突变型的细胞。在这样相互冲突的临床情况中，医生用还是不用西妥昔单抗？我们看到，在解决了原来的不确定性时又产生了新的不确定性。
传统的医学关注点是疾病，一种病一种疗法。现在流行的“循证医学” （Evidence-based medicine, EBM）最能反映这种策略，即通过大规模人群样本的临床研究，找到排除了个体差异的统计学证据，然后提出相应的诊疗方法。而今天人们已经从关注疾病推进到关注个体——即使是同一种病的不同个体，也应该考虑给予不同的疗法。倡导“精准医学”的人士正是把“精准”的尺度放在个体水平；在他们看来，“精准医学”的任务就是为每一位患者定制一把特定的 “钥匙” 。但是，很少有人讨论“精准医学”如何解决个体内部的异质性问题。笔者认为，这种有意或无意忽略个体内部异质性现象反映了倡导 “精准” 人士的思想深处仍然处在还原论观点指导之下：要解决不同患者的问题，只需要要找到决定不同患者的关键基因或蛋白质。此外，这种忽略也许暗示了“精准医学”的倡导者在面对个体内部异质性挑战时的无能为力。
3、精确医学所提倡的个体全局观
众所周知，个体形成肿瘤等复杂性疾病的过程涉及到多种遗传因素和环境因素，涉及到这些因素之间复杂的相互作用。在笔者看来，要认识和抗击复杂性疾病，应该采用系统论观点指导下的精确医学策略。“精确”一词的含义就是对个体进行全局性的综合判断，从而尽可能完整地认识和把握复杂的病理现象。
近年来，肿瘤诊治实践倡导一种新型的多学科团队模式（Multidisciplinary team，MDT），即由肿瘤外科、肿瘤内科、介入科、放疗科、影像科、病理科等不同科室的医生在一起，同时围绕着一个肿瘤病人进行病情诊断和讨论，并制定出针对该病人的一套临床治疗方案。可以说，多学科团队模式就是精确医学的雏形。这种模式从不同的角度提取和分析病人的各种临床信息，并形成对于患者病情的全局性判断。在某些情况下也许两个患者之间存在明显的差别，但综合分析后仍然给予一样的治疗方案。也就是说，个性化治疗不能简单地等同于差异化治疗！
“精确医学”与“精准医学”有一个理念上的重大差别，前者不是简单地寻找个体间的差异，而是尽可能地综合从单个个体身上获取的各种信息，以形成针对该个体复杂问题的整体解决方案；后者则通常希望通过比较不同个体的有关信息能够找到关键的不同点，从而配置出不同的“钥匙”。
参考文献（略）