默沙东35亿美元布局环状RNA技术，一起盘点环状RNA的最新研究进展
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8月16日，默沙东宣布与Orna Therapeutics（简称“Orna”）达成研发合作协议，共同发现和开发基于环形RNA（circular RNA，circRNA）的多个研发项目，包括传染病和肿瘤学领域的疫苗和疗法；根据协议条款，Orna将获得1.5亿美元前期付款和最高35亿美元的里程碑付款。消息一出，再次引发人们对环状RNA的关注。此前，专注于环状RNA 技术开发新型疫苗及多个新型治疗领域的圆因（北京）生物科技有限公司（以下简称“圆因生物”）宣布其顺利完成了超2.8 亿元的A 轮融资。作为RNA疗法技术发展的新方向，环状RNA 之所以受到企业和资本的青睐，离不开其自身的优势。
环状RNA是封闭的环状分子，它作为一种特殊结构的非编码RNA，以其自身结构的特殊性，可以不依靠蛋白单独存在且不受外切酶的影响，广泛存在于动植物细胞中，调控基因的表达。环状RNA 最早于1976年，由Sanger团队研究类病毒RNAs时首次发现。1991年，Nigro等偶然发现了一种异常的新型RNA产物。由于环状RNA低丰度的表达和检测技术的局限性，使环状RNA 最初被认为是RNA剪接的异常产物被人们所忽略。近年来，随着高通量测序技术的日益成熟，越来越多的环状RNA踏入研究的热点行列。迄今为止，已经有3万多个环状RNA被人们所发现，并在小鼠、果蝇、哺乳动物以及人类成纤维细胞中都得到了验证。
环状RNA根据产生机制可分为4类：外显子circRNA，内含子circRNA，外显子-内含子circRNA和基因间circRNA。与线性RNA相比，环状RNA具有显著的特征，使环状RNA成为临床中有价值的潜在生物标志物或治疗靶标。其特征包括：（1）高稳定性：circRNAs 呈闭环结构，能耐受RNase R 的消化，具有比线性RNA 更高的稳定性。（2）高特异性：circRNAs表达具有组织特异性和疾病发展阶段的特异性。（3）高保守性：大多数circRNAs 在不同物种间的序列是保守的。然而，环状RNA的生物发生机制及特征仍需更多的研究，以揭示环状RNA在机体关键过程中的潜在作用。
在肿瘤研究领域，研究显示circRNA在肿瘤中具有不同的表达水平，并在多种恶性肿瘤的许多方面发挥着至关重要的作用，例如细胞周期，细胞的增殖、凋亡、血管化和侵袭， 表明circRNA有作为新型肿瘤生物标志物和治疗靶标的潜力。CircRNA可以在免疫细胞中充当肿瘤抗原，与疫苗佐剂或与其他分子(例如miRNA或蛋白质)一起使用，用于肿瘤免疫治疗。然而，复杂的肿瘤调控网络使circRNA的研究仍处于起步阶段，circRNA的调控方式可能与肿瘤类型、肿瘤微环境类型有关，检测circRNA的算法和技术还不够发达等亦为研究过程的障碍。下表为部分与肿瘤相关的环状RNA的研究情况。
肿瘤相关的环状RNA
2022年3月，魏文胜课题组在《细胞》上在线发表Circular RNA Vaccines against SARS-CoV-2 and Emerging Variants研究性论文。该研究报告了一种环状RNA疫苗，通过表达S蛋白的三聚体RBD，诱导有效的中和抗体和T细胞免疫反应，在小鼠和恒河猴中提供针对变种SARS-CoV-2的强大保护。
2022年5月，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)研究员陈玲玲带领的团队在《细胞》上发表名为Biogenesis and Regulatory Roles of Circular RNAs综述。该论文总结了环状RNA 一系列转化应用场景：如作为RNA 适配体、miRNA 和蛋白质的分子海绵、反义RNA、调控细胞内天然免疫反应、蛋白质翻译载体及疾病相关分子标志物等，进一步强调了目前对环状RNA是如何产生，以及成熟转录物是如何发挥作用的理解。为进一步改造和利用环状RNA 提供了新思路。
2022年6月，中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员林文楚课题组在《分子癌》上发表研究性论文，介绍了环状RNA 作为分子海绵同时结合多个miRNA，进而调控单一信号通路参与肿瘤的发生发展进程，证明了环状RNA在各种人类癌症中发挥致癌或抑瘤作用。该研究成果有望为小细胞肺癌提供新的分子标志物和治疗靶点。
2022年6月，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队在《自然》上发表Exploring the cellular landscape of circular RNAs using full-length single-cell RNA sequencing研究性论文。该文章研究了环状RNA在不同组织、发育阶段和细胞状态中的单细胞表达模式，汇总了大量单细胞RNA转录组测序结果，为揭示不同细胞类型或发育阶段中环状RNA的动态变化提供可能。
1、Orna Therapeutics
作为全球首家利用环状RNA技术开发新疗法的公司，Orna的技术在癌症、再生医学、蛋白质替代、传染病和自身免疫等多个疾病领域具有广泛的应用。公司的主要项目是一种原位CAR 疗法，它结合了 oRNA TM分子和专有的脂质纳米颗粒 (LNP)，将嵌合抗原受体 (CAR) 直接递送至患者体内的免疫细胞（isCAR TM 疗法）。公司宣布与默沙东达成超35亿美元交易的同时，昨日完成2.21亿美元的B轮融资，默沙东作为新投资者参与了本轮融资。
2、Laronde
Laronde利用专有的Endless RNA (eRNA) 平台，通过大规模数字和制造基础设施的支持，目标是在未来 10 年内生产 100 种基于eRNA 的药物。eRNA 没有自由末端，不被先天免疫系统或核酸外切酶识别，并且高度稳定，可以延长治疗效果；此外，eRNA 的治疗性蛋白表达能力是模块化和可编程的。2021年8月，Laronde宣布在B系列融资中筹集4.4亿美元，以推动其eRNA平台的开发和跨多个治疗类别的广泛项目管线。
3、环玛生物
环玛生物是一家专注于环形RNA核酸药物开发的创新型生物科技公司，目前已完成累计近3000万美元融资。环码生物利用自主研发的环形RNA技术平台，专注于开发治疗性药物和疫苗来解决未被满足的医疗需求。公司拥有自主研发的专利，该专利技术基于II型内含子自剪接核酶的活性可在体外环化任意RNA，具有无序列残留、环化产物均一、环化效率高、反应条件温和等特点，适合于工业化放大。
4、圆因生物
圆因生物于2021年4月创立，专注于利用环状RNA技术开发新型疫苗及创新疗法。目前该公司已建立了丰富的预防性及治疗性新药产品管线，致力于解决临床上未被满足的疾病需求。2022年6月，公司宣布顺利完成超过2.8亿元人民币A轮融资，加快推进技术平台建设、管线产品研发、临床试验和注册申报及国际合作等。圆因生物由北京大学生命科学学院魏文胜教授创立，魏文胜教授也是基因编辑公司博雅辑因的科学创始人。
5、斯微生物
斯微生物于2016年由美国的海归博士团队在上海张江药谷创建， 致力于打造中国领先的mRNA药物平台和产品管线。公司构建了mRNA合成平台和LPP递送平台这两大平台，专注研发针对各种适应症的mRNA药物。2022年4月，斯微生物宣布与百度研究院再度合作，将在现有算法基础上进一步提升，除了扩大线性mRNA算法优化研究，双方将尝试开展环状RNA等序列设计迭代技术的开发，通过提升mRNA的稳定性和翻译效率来提高抗原蛋白的表达量及持续时间，有望将mRNA的优势更加充分的体现，即提高效率，提升安全性，降低生产成本。
参考文献
[1] 徐彩鹏, 陈小花, 赵大鹏,等. 环状RNA及其在肿瘤中的作用[J]. 生理科学进展 2022年53卷1期, 39-44页, MEDLINE ISTIC PKU CSCD CA, 2022:国家自然科学基金.
[2] Qu L, Yi Z, Shen Y, et al. Circular RNA vaccines against SARS-CoV-2 and emerging variants[J]. Cell, 2022, 185(10): 1728-1744. e16.
[3] Yang L, Wilusz J E, Chen L L. Biogenesis and Regulatory Roles of Circular RNAs[J]. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 2022, 38.
[4] Hua J, Wang X, Ma L, et al. CircVAPA promotes small cell lung cancer progression by modulating the miR-377-3p and miR-494-3p/IGF1R/AKT axis[J]. Molecular Cancer, 2022, 21(1): 1-18.
[5] Wu W, Zhang J, Cao X, et al. Exploring the cellular landscape of circular RNAs using full-length single-cell RNA sequencing[J]. Nature Communications, 2022, 13(1): 1-14.