【天马行空，逆天改命】基因和细胞治疗行业投资分享

To be or not to be？这个问题切实摆在了医药投资人眼前。过去一年，美国生科指数（XBI）剧烈下跌，跌幅超过道指和纳指，全球生物医药投资人惊慌失措。随着美股大盘在第二季度稳定下来，XBI似乎也已见底。拉长周期来看，XBI仍在上升趋势中。

图| XBI走势图

生物医药的投资从来都不是容易的，XBI每隔几年就会有一次深跌，美国医药投资人已经经历了多个周期。只不过对于中国医药投资人来说，过去两年伴随着生物医药热潮、漫天的美元、中国退出渠道的扩大，造成了仿佛投什么都可以赚钱的错觉。

全世界鲜有资产或者基金的长期收益率能够跑赢标普500指数，而即便XBI已经深跌，而其长期收益仍然跑赢了标普500指数，这足以说明生物医药赛道的优质。短暂下跌带来的恐慌是正常的，但是对于长期主义者来说，应该要做到莫为浮云遮望眼，好物长宜放眼量。只要人们对健康的诉求不休，科技和创新依旧会持续推动生物医药行业的投资。

医药行业是一个古老的行业，可以追溯到几千年前。生物技术行业大约起始于上世纪70年代基因泰克公司成立前后，至今也已有数十年，但是这个行业历久弥新，不停地用天马行空的创新颠覆着过去的自己。在近年来，在生物医药行业，最耀眼的莫过于基因和细胞疗法。

图｜凯泰资本在基因和细胞领域布局

今天，我们将和大家分享凯泰资本在基因和细胞领域的投资认知。

基因和细胞疗法是一个笼统的说法，而想要给基因和细胞疗法下一个准确的定义是不容易的。

行业权威部门FDA的基因和细胞板块中包括的疗法如下（未纳入造血干细胞移植）：

图｜FDA 批准的基因和细胞疗法

根据FDA的分类，去年大红大紫的mRNA疗法不属于基因和细胞疗法，siRNA和ASO同样不属于。所以根据严谨的FDA的理解，基因疗法是通过载体将某个基因片段递送至细胞内发挥作用，而细胞疗法是以细胞为药物形式的疗法。

FDA的获批只是结果，人们对基因和细胞疗法的探索由来已久。随着基因的发现和基因工程的发展，人们了解越来越多的基因遗传病，自然而然有了用“健康的基因”替换或补充“缺陷的基因”的想法。在1990年，科学家就在一个患有罕见免疫系统遗传病的儿童上试验了基因疗法。科学家通过病毒载体递送患者缺乏的腺苷脱氨酶，神奇地使患者恢复了免疫能力，并保持至今。

事物的向上发展往往是螺旋式上升的，虽然这次成功给了研究者极大的信心，随后来临的却是不断的挫折，多名病人患白血病，还有患者因为对病毒载体的免疫反应直接死亡。递送载体成了基因治疗的关键。

进入2010年代，基因疗法伴随着优化的AAV病毒载体再度强势回归，第一款基因疗法Luxturna也在2017年获得FDA批准。不过Luxturna却难言重磅，一是患者人群太少，二是疗效算不上颠覆。基因疗法第二个产品Zolgensma是一款真正逆天改命的产品，对SMA这一致命的严重遗传病产生了出奇的疗效，在6年左右的随访中，首批给药的患儿获得持续的获益。

投资投人，投资投未来

凯泰资本在2019年投资了嘉因生物天使轮。只有看准了基因治疗未来将有长足发展的趋势，才会果断下注。嘉因生物由三位领域内顶尖人才创立，专注于开发基因疗法，目前首个管线已经进入临床I期，已经看到初步的安全性和有效性，很快第二个管线也会进入临床。

凯泰资本投资理念中还包含了产业生态投资。我们在2019年投资派真生物天使轮，目前派真生物已经成长为AAV领域CRO和CDMO头部公司。

研究驱动投资

对于细胞疗法，人们也很早就想到使用活的细胞来治疗疾病，不过天然的人体免疫细胞效果并不好。随着人们对细胞工程化改造能力的提高，细胞治疗也终于迎来突破。2012年，首位接受CAR-T治疗的白血病女孩被治愈，一直维持至今。

一时间，中国的CAR-T公司如雨后春笋般出现。行业趋势确立后，并不意味着投资变得容易，凯泰资本永远追求与众不同的创新。2015年，凯泰资本通过行业研究在一众公司中选择了科济生物，就是看中科济生物在靶点选择上的与众不同。目前科济生物针对实体瘤的Claudin 18.2 CAR-T进入关键临床试验，有望实现CAR-T在实体瘤的率先突破。

如今，基因和细胞治疗的内涵大大丰富，基因疗法包括基因补充、基因编辑、碱基编辑、基因书写等；细胞治疗包括了CAR-T、TIL细胞、NK细胞、干细胞等不一样的细胞类型，对细胞的改造的花样也是天马行空，或是加CAR，或是加TCR，或是诱导分化，或是通用型改造。

凯泰资本追求透过现象看本质。

由于两个CAR-T产品的获批，大家往往认为2017年是细胞治疗的元年。其实在2017年以前，FDA已经批准了两种细胞疗法，可是很少有人去关心这两种细胞疗法。Luxturna虽是获批的第一个基因疗法，人们仍把Zolgensma当做基因治疗的代表。

当我们在投资基因和细胞疗法时，我们究竟在投资什么？在小分子和抗体靶点越来越丰富的情况下，为何市场对昂贵又复杂的基因和细胞疗法仍然青睐有加？

本质上是基因和细胞疗法带来的颠覆性疗效。

基因储存人类遗传信息，尤其是在遗传病中起到驱动作用，而细胞是人体最小功能单元。直接操控基因和细胞有可能取得传统药物形式无法达到的颠覆性疗效。

基因和细胞治疗相比较于大小分子药物来说，成本昂贵，从药物经济学逻辑上来说，基因和细胞治疗存在的意义就是能够带来颠覆的疗效，去满足临床未被满足的需求。这个逻辑在肿瘤领域尤其显而易见，毕竟大部分瘤种都有很多种治疗选择，即便是末线患者，也都有很多处于临床试验的药物可供尝试。

在几款CAR-T疗法销售增长减慢的时候，强生/传奇的CAR-T产品CARVYKTI在上市首个季度就销售了约4800万美元，这是一个非常优秀的销售额。强生甚至预测随着治疗向前线推动，这款产品巅峰年销售额能达到50亿美金。当然这一切都取决于CARVYKTI优异的疗效，其ORR达到97.9%，CR达到了78.4%。

沿着这一本质出发，我们将目光放在TIL疗法上。实体瘤由于异质性很强，所以很多疗法对实体瘤的效果一般，即便是响应率比较高，响应时间也比较短。而TIL疗法比较特殊，直接从肿瘤中提取T细胞。这些T细胞存在于肿瘤组织，单个肿瘤组织中的TIL细胞包含数百种肿瘤抗原，这使得TIL细胞能够有效杀伤异质性高的实体肿瘤，并且在体外大量扩增回输后，TIL仍有很强的归巢能力，有效进入肿瘤组织杀伤肿瘤细胞。

凯泰资本在2021年投资君赛生物，布局TIL疗法。TIL疗法原理看似简单，但是其真正的壁垒在于培养扩增，这对项目团队的过往经验和技术积累提出要求。君赛生物的培养方法能够做到不依赖滋养层细胞，培养成功率超过90%，并且在给药时不需要大剂量IL-2，不需要高强度清淋。和美国头部TIL公司Iovance相比，这些优势大幅降低了TIL疗法的用药成本。

君赛生物的TIL疗法在IIT临床中展现了优异的疗效，多名末线实体瘤患者出现了肿瘤完全消除，并且维持CR状态至今，时间最久的患者超过1年。同时TIL疗法还是一种平台，能通过基因修饰TIL来进一步拓展TIL的适应症并提高疗效天花板。

投资基因和细胞疗法的本质，在于突破传统药物形式，为患者带来突出的疗效，这也是凯泰资本在基因和细胞领域投资的充分条件。或许某一天基因和细胞疗法也会成为传统疗法，或许现在就已经成为传统疗法了，我们能确定的是其本质在短时间内不会出现大的变化。

在基因和细胞领域的投资里，凯泰资本有以下偏好：

a. 追求新药物形式

b. 追求治愈性潜力

c. 重视知识产权

医药行业内卷是事实，一个流行语便是“低垂的果实已被摘完”，如何应对这一困境，不同人有不同的做法。有人从别人手里抢果子，有人修炼弹跳力，试图跳得更高，也有人想办法修梯子。而new modality就是那把梯子，修起来需要技巧和成本，不过修好之后，便有一批新的果实触手可及。

就好比mRNA，虽然在FDA的理解里，mRNA药物不属于基因和细胞治疗，不过很多人仍然将mRNA归于这个领域。mRNA是一种全新药物形式，以往从未成药，却是这次大流行里最闪亮的明星。由于从头孵化了Moderna，美国Flagship基金成为回报最高和最出名的生物医药基金之一。

上面6家公司是Flagship近五年在基因和细胞疗法领域的布局，Flagship孵化公司往往会隐身多年，例如Laronde成立于2017年，但直到2021年才宣布，所以最近两三年是否有新公司成立，我们不得而知。我们能看出，Flagship喜欢的风格是开发新的药物形式，从新的角度来解决临床上的难题。这也是美国生物医药基金乃至很多大药企的偏好。

新药物形式逐渐开始越来越多，并不是所有的创新都是有效创新，也不是所有的创新都处于适合风险投资的时间窗口。凯泰资本推崇的方法论是通过研究获得认知，通过研究驱动投资。

凯泰资本投资环码生物，布局环形RNA。环码生物创始团队最早在2015年就开始研究环形RNA翻译机制，并设计出可翻译的环形RNA。环码生物在2018年成立，开发环形RNA药物，不过由于技术太新，能看懂的人不多。凯泰资本关注到环形RNA这一药物形式，进行深入研究，认为环形RNA处于产业化爆发的前夜，并通过研究构建连接，主动连接到环码生物，并完成天使投资。

美国医药投资人高歌猛进，追求天马行空的各种创新。日本同行则对于IPSC领域表现出极大的热情，毕竟IPSC领域重要的开创者是日本科学家Yamanaka。日本科学家已经在临床上试验了IPSC来源血小板输血、脊髓损伤、黄斑变性、帕金森和缺血性心肌损伤等适应症。

凯泰资本投资河络新图天使轮，开发IPSC来源的血小板制品。血制品是个古老的行业，这个领域的创新是不容易的，而通过IPSC开发血小板，则能够提供无限来源，并且更标准、质量更高的血制品，同时由于血小板并没有细胞核，也能够避免IPSC的潜在成瘤性问题。

无论什么药物形式，都必须回归药的两个核心属性：安全和有效。

生物医药发展到今天，已经繁花似锦，但是人类能够真正治愈的疾病仍然屈指可数。对于医药从业人员来说，疾病的治愈是一个圣杯。生物医药创业者正在使用新型基因工具向各种遗传病发起挑战。同时，有很多疾病并不是由基因突变导致，而是由细胞层面或是组织器官层面的损伤引起，比如糖尿病。

糖尿病发病机制复杂，I型和Ⅱ型发病原因也不相同，不过直接原因清晰，就是胰岛功能损伤或丧失而导致的血糖波动。糖尿病治疗方案很多，但是没有一种能够实现完美的血糖控制。

凯泰资本投资智新浩正，就是看中了功能性治愈糖尿病的潜力。智新浩正的产品已经脱离了细胞治疗领域的范畴，不是单一细胞类型，而是包含α、β和δ细胞的胰岛组织，更像一个小型器官，这一步骤有极高的技术难度。智新浩正开发独特的内胚层干细胞，能够实现更高效率的分化，并且能够避免IPSC细胞潜在的成瘤性问题。我们惊喜地发现，在临床上，胰岛组织不仅能够逆转I型糖尿病，甚至也能够逆转II型糖尿病。

中国的创新药历史是很短的，创新药投资形成一个产业更是最近五年的事情。所以平心而论，中国创新药投资大都是跟随式创新，大多数概念和技术起源于美国或者日本。当然了，这也无可厚非，毕竟事物的发展都需要过程。我们也能清晰地看到一个趋势，在前沿疗法上，中美投资越来越接近。

事物的本质是变化的，不管愿不愿意接受，中国医药投资人正逐渐进入无人之境。没有了石头，还能过河吗？当然是可以的。昔日已去，来日可期。

凯泰资本投资鲸奇生物，布局原位转分化。原位转分化是否可行，尤其是神经的原位转分化，我们的美国同行并没有给我们太多信息。这是突破了教科书的研究，也是对传统思维定式的突破，甚至领域内的专家也有些迷惘。凯泰资本使用第一性原理思考，大胆假设，小心论证，最终投资鲸奇生物，助力这一领域从0到1的突破。

鲸奇生物已经实现了多巴胺神经元，视神经元等多种细胞的原位转分化，也在非人灵长类动物上进行了功能的验证。鲸奇生物有望在帕金森和青光眼等适应症上取得突破性进展。目前中国创业家和投资人在原位转分化领域走在了世界的前沿。

图｜鲸奇生物再生出的视神经元

在内卷的时代，很多基金选择将投资阶段前置，不过真正前置的不应该仅仅是投资轮次，而应该是布局更前沿的创新。

凯泰资本对知识产权非常重视，甚至略显偏执，也因为这个原因而放弃了多个热门的基因和细胞赛道。对此，我们有2个思考：

1）基因和细胞领域的投资不能只着眼于中国，这是由当下中国支付环境决定的。而全球化布局的核心，也是生物医药产业的核心要素，就是知识产权。特别是很多基因和细胞疗法靶向的人群比较少，只靠中国当前的支付环境很难盈利，甚至是很难覆盖研发成本、生产和人力成本。

2）中国正在迈向现代化国家，对知识产权的保护只会越来越强。我们相信未来中国不会为了狭隘地保护中国公司利益而罔顾知识产权规则。毕竟要屹立在世界民族之林，获得别人的尊重，需要的不仅仅是为本国国民解决卡脖子技术，而是为全世界提供原创性贡献，为全世界提供高水平公共产品。要做到这一点，必须要遵守知识产权规则。

Biotech初创公司以创新能力见长，商业化能力有限，对于出海，我们更多鼓励和国际大药企建立合作，而不是单打独斗。

最后，人类对健康追求永不停止，中国生物医药领域已经踏入创新药的疆域，已经无法回到过去，只能向前走。当前市场的迷惘只是短暂，震荡终将过去，最终将拨开云雾见明月。生物医药行业是一个需求永远大于供给的行业，所以只要有创新技术，就有创新投资的机会。生物医药依然是好赛道，只不过未来到来之时，裸泳者将被抛弃。

投资基因和细胞领域，需要透过现象看本质，技术的进步和市场进化的速度，往往会超出想象，我们无法用旧世界的地图去寻找新世界的大门，我们只有通过不停地研究在不确定的趋势上探索变化的本质，去获得认知。

在这个重大不确定的时代，生物医药行业的发展同样面临很多的不确定性。凯泰资本通过“研究驱动投资”的方法论绕开内卷，努力守护好我们的投资理念和价值理念。我们一致向前，持续追求生物医药领域前沿科技和创新创造。我们拒绝躺平，我们做生物医药科技创新与未被满足医疗需求之间的连接者，持续投资生物医药未来的资产。