1. 前言
2. 蓝鸟生物beti-cel的故事
3. CRISPR公司的exa-cel
4. 结语
蓝鸟生物自2013年上市，其核心技术慢病毒载体体外编辑，为当时炙手可热的基因治疗技术，公司开展的管线涉及地中海贫血、镰状细胞病以及癌症细胞治疗等领域，一度成为资本热捧对象，股价最巅峰时期达150美元，相比发行价涨幅将近800%。
CRISPR技术2012年诞生，代表公司CRISPR Theraputics于2017年上市，股价涨幅最高达1300%。
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图1 蓝鸟生物、CRISPR股价涨幅（与首日开盘价相比，蓝鸟生物$16.8，CRISPR公司$15.0，丰硕创投整理）
时过境迁，蓝鸟生物不复当年辉煌，究其原因是慢病毒技术不断被挑战，CRISPR技术成为主流。
蓝鸟生物的Zynteglo（beti-cel）在今年8月获批，转眼9月底，CRISPR与VERTEX合作产品exa-cel获得滚动审查的许可。滚动审查是指FDA在特定情况下接受申请人提交的BLA、NDA的已完成的部分章节，而不必等每个章节都完成后再进入评审，换句话说，审查时间会缩短，exa-cel将加速上市。
β-地中海贫血赛道是基因治疗领域的缩影。如果CRISPR技术没有发展的这么快，蓝鸟生物的日子会不会好过一点？
1999年，美国一患者接受腺病毒基因治疗项目，4天后因病毒引起强烈免疫反应导致多器官衰竭死亡。
2003年，几名免疫缺陷患者接受逆转录病毒基因治疗后，患上白血病，原因是病毒携带基因插入了癌症相关基因位点，FDA暂时中止了当时所有逆转录病毒基因治疗临床试验。安全性问题一直是基因疗法的最大阻碍，更安全的技术得到青睐。2012年，AAV技术基因疗法Glybera上市，AAV病毒载体不整合至基因组，相比整合型病毒载体更为安全。2013年蓝鸟生物纳斯达克上市，把慢病毒技术推进大众视野。慢病毒载体可整合至基因组使携带基因持续表达，同时并不优先整合至细胞增殖、癌症相关区域。也就是说，比逆转录病毒安全性更好，可持续表达目的基因，搭载功能又比AAV好。并且，体外编辑避免了体内基因治疗的脱靶风险。蓝鸟生物勾画了一个美好的愿景，但新技术、新领域的探索暗藏诸多风险。公司上市前不久，蓝鸟向FDA提交治疗重度地中海贫血IND获准，预计2013年年中启动研究。2016年9月8日，治疗β地中海贫血临床试验进入III期，但此时改进产品工艺，使用升级版产品beti-cel。2018年10月，EMA受理了beti-cel上市申请。2020年1月，beti-cel进入德国，与德国医保协商；同时，与FDA协商滚动上市，计划2020下半年申请BLA。2020年11月，处理CMC问题，计划变为2021年中期完成beti-cel的BLA提交。2021 年 2 月， FDA暂停了 lovo-cel （蓝鸟生物慢病毒基因治疗产品之一)以及beti-cel的临床试验，当时有两名lovo-cel入组患者出现疑似血癌（AML和MDS）的病例。beti-cel在欧洲的销售也随之暂停。6月，FDA解除限制。2021 年 8 月，eli-cel（蓝鸟生物另一慢病毒基因治疗产品)的临床试验，在一名患者被诊断出MDS后，也被FDA要求暂停临床。2021年8月，与欧洲医保协议失败，宣布严重遗传病业务集中于美国，寻找潜在合作伙伴推进欧洲地区商业化。2021年9月，蓝鸟向FDA提交beti-cel的BLA申请。11月，FDA受理申请。2021年12月，lovo-cel试验中又有另一名青少年患者出现了持续性贫血，FDA实施了部分暂停，禁止招募未成年患者。2022年1月，FDA因安全问题延长beti-cel审查期，预计8月完成。蓝鸟生物研发beti-cel历程，历经产品升级、CMC问题，影响上市进度，但这些问题终究得以解决，没有伤及根本，伤及根本的是来自试验中接二连三的安全问题，使人们对慢病毒技术安全性画上问号。虽然beti-cel治疗β地中海贫血临床试验中并未出现癌症病例，但是上市审批会前文件披露，FDA专家重点关注了以下几个不良反应：治疗后血小板植入延迟（比自体甚至异体HSC移植所需时间还长），并且无法恢复到原来的基线水平；骨髓形态异常；以及因其他慢病毒产品试验中出现的血液恶性肿瘤及插入突变肿瘤的发生。最终结局是成功获得FDA批准，但前景依然不是很乐观。正如上文梳理的beti-cel历程，早在2019年，beti-cel就在欧洲上市，商业化以失败告终。如今在美国上市，是否吸取教训并改进了呢？
CRISPR技术出现，引起生物、医学界轰动。2015年，VERTEX公司与CRISPR公司迅速达成合作，打造血红蛋白病基因疗法。但是，技术再好，放到基因治疗领域，也是安全为先。CRISPR技术可永久改变基因组但没有慢病毒载体的潜在插入突变风险，安全性又进一步。
几乎没有波折，两家公司合作开发的exa-cel于2018年进入临床阶段，2022年8月进入临床III期，在6月份的欧洲血液病学大会，公布了最新数据。接受exa-cel治疗的TDT（输血依赖的β地中海贫血）患者中（n=44），42名已无需输血，持续时间0.8-36.2个月不等，剩下的两名TDT患者输血量也减少了75%及89%。 安全性方面两名TDT患者发生了药物相关SAE，与exa-cel相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、急性呼吸窘迫综合征和头痛，这些SAE在使用类固醇以及免疫抑制剂后得以解决；以及与exa-cel及白消安共同相关的特发性肺炎和中性粒细胞植入延迟，最终也得以解决，中性粒细胞在没回输细胞的情况下在Day56自行成功植入。
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图2 exa-cel安全性数据（来源：CRISPR公司官网）
目前exa-cel安全数据良好，但安全隐患依然存在，好在这些隐患大多数都有解决的空间。
CRISPR技术一路发展，也有许多质疑的声音，比如脱靶问题，DNA双链断裂隐患以及免疫原性。但是，脱靶方法的检测、脱靶优化策略，cas蛋白的选择…一些解决策略也随之出现，解决可能出现的问题。反观慢病毒技术，插入突变问题实难跨越。基因疗法的商业化难题，或许可以在有成熟商业化经验的pharma手中得以化解。诺华的Zolgensma2019年上市，定价212.5万美元，在美国与商业保险合作，在英国及日本已进入医保。VERTEX将在exa-cel的商业化中发挥更重要的作用。其与CRISPR公司的合作协议在2021年发生了更改，VERTEX将在exa-cel全球开发、制造、商业化中起领导作用，与CRISPR公司的成本投入、利润分成从之前的五五分变成六四分。而VERTEX在囊性纤维化领域创造的神话，背后是罕见病领域研发及商业化的专业经验。有VERTEX助推，exa-cel或将成为又一重磅基因治疗药物。
从地中海贫血赛道中看，哪个基因治疗产品更有前景？看完蓝鸟生物以及CRISPR各自产品的故事已有了大致判断。蓝鸟生物随着慢病毒技术一起被基因治疗领域逐步抛弃，惨淡经营，可知技术的更替影响公司的命脉。如今又有更为精确、没有DNA双链断裂隐患的碱基编辑技术、Prime编辑技术出现，CRISPR会走蓝鸟生物的老路吗？
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