【有机】哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组ACS Catal.：1,3-二烯的分子内/间的3,4-双官能团化反应

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导读：近日，美国哥伦比亚大学Tomislav Rovis课题组报道了一种Rh(III)催化1,3-二烯、O-/N-亲核试剂和3-取代1,4,2-二噁唑酮的非对映选择性3,4-双官能团化反应。该反应具有底物范围广泛、官能团兼容性良好、非对映选择性出色等特点。此外，通过该策略还可合成一系列氮杂环化合物以及γ-和δ-内酯。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.2c02537）。

（图片来源：ACS Catal.）

正文：

将两个杂原子以立体选择性的方式引入至烯烃的双键上，是增加有机分子复杂性的有效策略。除了二羟基化和二胺化反应之外，将氮和氧单元同时引入（胺化氧化）化合物中是一种极具吸引力的策略，可合成具有药理学价值的邻位氨基醇分子。与简单烯烃的胺化氧化反应相比，将两个杂原子选择性引入1,3-二烯中的方法，目前却较少有相关的研究。同时，两个反应位点的选择性氧化以及氧/氮偶联底物的高区域选择性反应均具有难度。克服这些选择性问题最突出的策略是在环化氧化中使用连接在一起的氧/氮源（tethered oxygen/nitrogen sources），如过渡金属催化1,3-二烯的环化1,2-胺化氧化反应（Figure 1A），铜催化1,3-二烯的三组分1,2-胺化氧化反应（Figure 1B）。除了这些开创性的例子以外，在1,3-二烯上直接引入未保护的β-氨基醇（胺化羟基化）仍难以实现。最近，Rovis课题组报道了一种铑催化1,3-二烯、O-亲核试剂和3-取代1,4,2-二噁唑酮的非对映选择性3,4-胺化氧化反应，但O-亲核试剂的底物范围仅限于甲醇、乙醇和异丙醇（也是反应的溶剂，且用量大）。在此，Rovis课题组开发了一种互补的策略，从而进一步将亲核试剂的底物范围扩展到其它复杂的O-/N-亲核试剂（Figure 1C）。

（图片来源：ACS Catal.）

首先，作者以1,3-壬二烯1a与甲基二噁唑酮2a作为模型底物，进行了相关反应条件的筛选（Table 1）。反应的最佳条件为：[Ind*RhCl₂]₂（Rh-1）作为催化剂，AgBF₄作为银盐，HFIP作为溶剂。当使用MeOH作为亲核试剂，可获得产物3a，收率为58%，d.r. > 15:1；当使用BnOH作为亲核试剂，可获得产物4a，收率为67%，d.r. > 15:1；当使用H₂O作为亲核试剂，可获得产物5a，收率为66%，d.r. > 15:1。

（图片来源：ACS Catal.）

在获得上述最佳反应条件后，作者首先对二烯1与二噁唑酮2的底物范围进行了扩展（Scheme 1）。首先，末端含有一系列不同取代基的二烯底物1均可顺利进行反应，获得相应的产物4m-4q和5b-5m，收率为46-70%，d.r. > 15:1。其次，一系列3-取代的二噁唑酮2均与反应体系兼容，获得相应的产物6b-6m，收率为37-67%，d.r. > 15:1。

（图片来源：ACS Catal.）

紧接着，作者对亲核试剂的底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，一系列不同取代的一级醇、二级醇、苄基醇、杂芳基醇、烯丙醇等，均为合适的底物，可获得相应的产物7a-7y，收率为37-65%，d.r. > 15:1。其次，当使用含有亲核单元的二烯底物时，反应可顺利进行分子内的环化反应，获得相应的杂环产物9a-9s，收率为42-88%，d.r. > 15:1。此外，当使用N-甲基-p-甲苯磺酰胺为底物时，可实现分子间的3,4-双胺化反应，获得45%收率的产物10。

（图片来源：ACS Catal.）

作者以5c作为初始底物，通过两步反应（总收率为72%），可合成Epiquinamide的关键中间体，从而进一步证明了反应的实用性（Scheme 3）。

（图片来源：ACS Catal.）

同时，作者还对反应的机理进行了相关的研究（Scheme 4）。首先，1f/d₁-1f与2a的氘代实验表明，Rh(III)-π烯丙基配合物的形成是不可逆的。其次，使用高烯丙基苄基醚13为底物，在标准条件下反应，未观察到产物的生成，从而排除了C-H键活化机理的可能性。当使用[Cp*IrCl₂]₂作为催化剂时，烯丙基C-H键的酰胺化可以进行，但获得非对映异构体的混合物4f和4f’。此外，为了增强二烯官能团化策略的合成潜力，作者以二烯1f与2a为底物，进行了苄氧基化酰胺化反应，从而获得50%收率的产物4f，且非对映选择性显著提高。

（图片来源：ACS Catal.）

最后，作者提出了一种合理的反应机理（Scheme 5）。首先，[Ind*RhCl₂]₂与AgBF₄加成，生成π-Lewis酸性Rh配合物III。其次，底物1的配位使共轭二烯具有足够的亲电性，可让不同的亲核试剂进攻，从而生成末端的Rh(III)-π-allyl配合物V。因为末端π-烯丙基配合物比内部π-烯丙基配合物更稳定，在1,3-二烯1的4-位发生亲核进攻时，具有出色的区域选择性。随后，内球层铑卡宾插入，生成配合物VI。配合物VI经迁移插入后，生成Rh(III)酰胺化物VII。最后，通过质子去金属化反应，从而获得目标产物3-7，并再生活性催化剂III。