【有机】Nat. Chem.：可见光促进烯烃和新型双功能硫亚胺试剂反应合成多种氮杂环

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导读：

最近，德国马普煤炭所Tobias Ritter课题组报道了在可见光促进下，一种新型双功能硫亚胺试剂和烯烃间的自由基-极性交叉环化反应，高效制备了高价值5、6、7元氮杂环化合物。Tobias Ritter教授是本文的通讯作者，毕业于上海有机所游书力课题组的程强博士是该文第一作者。相关研究成果发表在近期的Nature Chemistry上（Nat. Chem. 2022, 13, 854. DOI: 10.1038//s41557-022-00997-y）。

背景介绍（Fig. 1）：

（图1，来源：Nat. Chem.）

饱和氮杂环化合物在制药行业具有重要的应用价值。已报道的经典合成方法是应用醛和SnAP（Sn amino protocol）试剂发生环化反应得到（图1，Nat. Chem. 2014, 6, 310–314）。氮中心自由基（nitrogen-centred radical，NCR）前体常用于合成氮杂环化合物。但目前报道的NCR参与的环化反应，只能得到特定结构的氮杂环化合物，且所得化合物的氮原子上含有需要后期脱去的吸电子保护基。目前为止，还未有一种通用的方法能从烯烃出发模块化合成多种类型饱和氮杂环化合物。最近，马普煤炭所Tobias Ritter课题组解决了这一问题。该课题组以自制的新型双功能硫亚胺试剂作为NCR前体，在可见光促进下和烯烃发生环化反应，一步合成高价值的氮杂环化合物（Fig. 1）。

（Fig. 1，来源：Nat. Chem.）

条件筛选和反应机理研究（Fig. 2, 4）：

（Fig. 2，来源：Nat. Chem.）

作者首先以二苯并噻吩-硫-氧化物和乙醇胺为原料，在三氟甲磺酸酐促进下发生缩合反应制备出双功能硫亚胺试剂1（Fig. 2a, 2c, X-ray）。接着以1为稳定的NCR前体，尝试在可见光促进下和苯乙烯发生环化反应合成吗啉化合物2。为了得出最优反应条件，作者对酸添加剂、反应溶剂、光催化剂、反应温度、硫亚胺试剂（Tables 1-6 in SI）进行了细致的优化，得出如Fig. 2a右侧表格所示最优反应条件。在该最优反应条件下，苯乙烯和1发生环化反应，能以83%的高产率得到吗啉化合物2。条件筛选结果显示可见光、光催化剂、酸添加剂对该反应的发生至关重要。无论是布朗斯特酸还是路易斯酸，都能加快反应速率（Table 1 in SI），有助于氮自由基对富电子烯烃双键的加成。循环伏安法记录显示，Bi(OTf)₃和1的1:1混合物有很高的还原电势（E_p= −0.4 V vs Ag/AgCl, Fig. 4a），这有助于和激发态光催化剂发生快速单电子转移（SET）。红外-可见光谱分析显示，Bi(OTf)₃和1的1:1混合物在326 nm波长处有新的最大吸收峰（Fig. 4b），进一步证明络合物A的存在。Fig. 4c的自由基钟实验可以证明该环化反应是一个自由基反应。通过这些现象，结合前人研究成果，作者提出了如Fig. 2b所示反应机理：1和布朗斯特酸Bi(OTf)₃络合得到络合物A，A被三价铱激发态光催化剂还原得到氮自由基B，B和苯乙烯发生自由基加成得到碳自由基C，C被四价铱催化剂氧化成碳正离子化合物D再经分子内亲核加成即转化成吗啉化合物2，同时重新得到三价铱光催化剂，完成整个循环。

（Fig. 4，来源：Nat. Chem.）

底物拓展和应用（Tables 1-3, Fig. 3）：

（Table 1，来源：Nat. Chem.）

为了进行底物拓展研究，作者制备了带不同官能团的硫亚胺试剂（Tables 1-2）。在Table 1中，作者利用Fig. 2a中的方法，以较好的产率合成了多种带末端羟基、氨基和吡啶基的硫亚胺试剂1-10。在Table 2中，作者以亚胺基二苯并噻吩11为原料，通过和多种酰化试剂反应，扩展出硫亚胺试剂12-17。除6外的所有硫亚胺试剂都是方便操作的固体，能在室温下稳定存放3个月以上。

（Table 2，来源：Nat. Chem.）

以1为硫亚胺试剂，作者对富电子烯烃开展底物拓展研究。如Table 3所示，1）各种苯乙烯化合物都能和硫亚胺试剂1发生反应，以中等及以上的产率得到对应吗啉化合物18-20、36；2）带萘基、吲哚基、吡啶基、苯并噻吩基的烯烃也能和硫亚胺试剂1发生反应，以中等产率得到对应吗啉化合物22、24-25、28；3）1,1-二取代烯烃、1,2-二取代烯烃、环内烯烃、环外烯烃、二烯烃都可以和硫亚胺试剂1发生反应，以较好产率得到对应吗啉化合物21、23、26-27、29-35、37；4）该反应也能应用于较复杂烯烃的后期官能团化，得到吗啉化合物38-39。扩展的产物中有部分能保持优秀的非对映选择性和Z/E选择性。

（Table 3，来源：Nat. Chem.）

为了进一步证明该反应的应用价值，作者研究了更多硫亚胺试剂参与的环化反应。如Fig. 3所示，1）利用该反应，可以经2步50%的总产率快速制备组胺H1受体拮抗剂41，比已报道的5步2%总产率合成路线更加简洁高效；2）利用硫亚胺试剂3-8，可以高效制备二取代吗啉化合物42-43、氧氮杂环庚烷化合物44-45、哌嗪化合物46-47；3）利用带酰基的硫亚胺试剂12-14，能以中等产率合成二氢噁唑化合物50-52；4）利用带氮杂环的硫亚胺试剂9-10、16-17，能够高效合成二氢咪唑并吡啶鎓化合物48-49、二氢咪唑并嘧啶鎓化合物54、咪唑并三嗪酮化合物55；5）带环己烯酮片段的硫亚胺试剂15和1,1-二苯基乙烯反应，得到了意料之外的四氢苯并呋喃化合物51。可能是因为反应中所得氮自由基会转化成更稳定的碳自由基，再和烯烃发生环化反应。