【有机】Molander小组JACS：镍/光氧化还原双催化[1.1.1]螺桨烷的双碳官能化合成芳基化双环[1.1.1]戊烷

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在现代药物发现中，生物电子等排替代是改善药物和候选药物理化性质的重要方法。其中，双环[1.1.1]戊烷（BCP）已被报道可作为对位双取代芳基化合物的生物电子等排体，也可作为叔丁基或炔烃的生物电子等排体，它通常表现出良好的药代动力学特性。

芳基取代BCP衍生物是一类重要的药物骨架，受到了研究人员的广泛关注（Figure 1A）。但是，芳基取代BCP的合成仍具有挑战性，已有合成策略主要是通过打开[1.1.1]螺桨烷来获得。其中，最常见的方法是通过多步反应在BCP的桥头安装和修饰官能化基团（Figure 1B）。一些小组报道了芳基卤化物与BCP亲核试剂之间的Kumada、Negishi和Suzuki型偶联反应来构建芳基取代BCP化合物，但这些方法大多数需要合成和使用反应性有机金属试剂，这严重限制了官能团的兼容性。另外，Baran、Anderson以及Molander小组都有报道芳基金属试剂与亲电性BCP酯或碘化物的交叉偶联反应，但BCP亲电试剂也需要至少一步反应制备。BCP亲核试剂和亲电试剂的预制备将导致环外季碳中心构建的限制，仅有少数方法能成功构建α-季碳BCP芳基化产物。因此，若能够通过一步反应构造结构复杂的、类似药物的芳基化BCP化合物，对于药物和工艺研究将极具吸引力。基于多组分反应策略的设想，需要解决的关键反应因素是自由基前体对[1.1.1]螺桨烷的选择性加成，而不是直接加成到金属镍中心，后者将导致[1.1.1]螺桨烷不参与反应而获得常见的两组分偶联副产物（Figure 1C）。近日，宾夕法尼亚大学Gary A. Molander小组报道了基于金属镍/光氧化还原双催化策略的一步合成芳基化[1.1.1]BCP的新方法。该方法可在三组分反应过程中构建两个新的C-C键，并得到三个季碳中心，制备出结构复杂的芳基化BCP产物。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.2c05304）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以叔丁基三氟硼酸钾1、[1.1.1]螺桨烷2和4-溴苯甲腈3作为模板底物，对反应条件进行优化（Table 1）。通过对一系列反应参数的考察，作者发现在[Ir(dFCF₃ppy)₂dtbbpy]PF₆、Ni(dtbbpy)Br₂和Cs₂CO₃存在的条件下，用390 nm LED光在25 °C照射能够得到75%收率的α-季碳芳基化BCP产物（entry 1）。对照实验表明，该多组分反应在本质上是双催化过程（entry 8-10），所有的反应组分都是必需条件（entry 2-7）。值得注意的是，使用叔烷基羧酸盐或草酸盐作为自由基前体的多组分反应无法顺利进行（entry 11-12）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在确定最优反应条件后，作者对芳基偶联试剂的底物适应范围进行了探究（Figure 2）。首先，作者重点考察了芳基卤化物的多样性，大量缺电子芳基溴化物可生成中等至优异产率的目标产物（4-19）。值得注意的是，这些底物包含了许多亲电性官能团，如氰基（4）、酯基（5）、酮基（6）和磺酰氟（7），而它们在之前比较苛刻的Kumada偶联反应中是不耐受的。邻位取代的芳基溴不会显著地影响反应效果（15-16）。该反应也可以较好地以克级规模进行，目标产物12的产率几乎没有变化，证明了它的实用性。但是，富电子或电中性的芳基溴化物只能观察到少量的产物生成，例如溴苯只能生成小于10%产率的目标产物，这可能是由于竞争性脱溴作用的原因。此外，杂芳基溴化物（20-25），包括溴代的吡啶、嘧啶、呋喃、喹啉、噻唑和噻吩骨架同样适用于该三组分偶联反应体系。值得注意的是，溴代吡啶没有发生Minisci型副反应。当5-溴-2-甲基磺酰基嘧啶作为底物进行反应时，可以观察到意想不到的产物34，它似乎是通过竞争性Minisci型副反应生成的。

接下来，作者使用贫电子芳基溴化物作为亲电试剂来考察更复杂的叔烷基三氟硼酸盐前体（Figure 3）。带有羰基的叔烷基三氟硼酸盐前体可以得到中等产率的对应目标产物（35-37）。含有酯基、氰基、双键的三氟硼酸盐底物也可以在该体系下较好地反应（38-42）。多环以及生物电子等排体的烷基三氟硼酸盐也能够顺利生成有价值的BCP目标产物（44-46）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明该方法的实用性，作者进行了药物分子的后期修饰实验，探究不同的含有天然产物或药物骨架的芳基溴化物和烷基三氟硼酸盐底物的适用性（Figure 4）。实验结果表明，含有BCP结构的药物产品能够以中等产率生成，说明该方法将极大地造福于药物化学家，促进具有BCP子结构的新型化合物的药物发现。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者还对该反应的机理进行了深入探究，希望阐明该多组分反应选择性的根本原因。首先，仲碳（环己基）和叔碳（叔丁基）自由基之间的竞争实验表明，叔碳自由基只参与该多组分反应过程，而仲碳自由基仅参与两组分偶联反应（Figure 5A）。作者在另一项BCP自由基与叔丁基自由基的竞争实验中发现，BCP桥头碳自由基更容易与镍催化剂结合发生交叉偶联反应，而非环的叔丁基则反应相当缓慢（Figure 5B）。作者尝试利用由马鞭草酮制备的烷基三氟硼酸盐来进行该三组分反应，并得到了开环产物54，证明了该多组分反应历经自由基反应过程（Figure 5C）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

基于以上实验结果和已有研究报道，作者提出了一种金属镍/光氧化还原双催化反应机理（Figure 6）。首先，叔碳烷基自由基V由烷基三氟硼酸盐与激发态光敏基Ir^*发生单电子氧化获得。由于自由基中间体V与镍催化剂单电子络合的速度比进攻螺桨烷的速度慢，所以它选择性地先与[1.1.1]螺桨烷发生不可逆的自由基加成得到BCP自由基中间体VI。中间体VI被Ni（0价）捕获产生烷基镍（1价）物种VIII。随后，烷基镍VIII与芳基溴化物发生快速的氧化加成，得到Ni（3价）复合物X，其随后进行还原消除生成C-C偶联产物和Ni（1价）。另一个可能发生的替代途径为，Ni（0价）会与芳基溴化物反应得到Ni（2价）物种IX，它也可捕获BCP自由基VI从而生成Ni（3价）复合物X，随后快速且高效形成新的C-C键，从而产生芳基化BCP产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：Molander小组开发了一种通过金属镍/光氧化还原双催化策略实现一步三组分自由基偶联反应构建芳基化双环[1.1.1]戊烷的新方法。该方法具有良好的官能团耐受性，并且可以在一步反应中构建三个季碳中心。此外，利用该方法可以快速制备官能化的芳基化双环[1.1.1]戊烷产物，避免对螺桨烷的预官能化操作，能够有助于获得前所未有的新化合物结构。

论文信息：

Dicarbofunctionalization of [1.1.1]Propellane Enabled by Nickel/ Photoredox Dual Catalysis: One-Step Multicomponent Strategy for the Synthesis of BCP-Aryl Derivatives

Weichen Huang, Sebastian Keess, and Gary A. Molander*

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c05304

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