【有机】JACS：PEDA反应和C-H差向异构化实现Pleurotin的高效合成

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导读：

最近，美国普林斯顿大学Erik J. Sorensen课题组报道了萘醌类天然产物pleurotin的13步形式合成。该研究工作以华东师范大学高栓虎课题组发展的Ti(Oi-Pr)₄促进的PEDA反应（Photoenolization/Diels-Alder reaction，光烯醇化Diels-Alder反应）为关键反应构建四环核心骨架，以氢原子迁移（HAT）介导的C-H差向异构化构建反式氢化茚满结构，实现pleurotin关键前体的8步高效合成。相关研究成果发表在近期的《美国化学会志》上（J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c06504）。

背景介绍和逆合成分析（Figure 1）：

（图1, 来源：自绘）

Pleurotin（1）是由Robbins, W. J.等人在1947年从侧耳属真菌Pleurotus griseus（新命名Hohenbuehelia grisea）的培养液中分离出的萘醌类天然产物（Figure 1a）。1974年，Grandjean, J.和Huls, R.利用Bruker HFX90测出pleurotin的核磁数据，分析出可能的分子结构。1981年，Cohen-Addad, C.和Riondel, J.通过分析pleurotin的单晶数据，确定出pleurotin的绝对构型，并认为其醌式结构和内酯结构决定了pleurotin优秀的生物活性。目前为止，共分离出14个pleurotin类天然产物，相关分子结构式详见图1。生物活性方面，经Robbins, W. J.（1947）、Anke, H.（1994）、Kunkel, M. W.（1997）和Berdicevsky, I.（2009）等团队的研究发现，pleurotin具有多种生物活性，包括：抗癌、抗细菌、抗真菌。特别是Kunkel, M. W.团队的研究，发现pleurotin具有较好的抗癌活性（IC₅₀= 170 nM），主要原因在于其能够抑制Trx/TrxR（硫氧还原蛋白-硫氧还原蛋白还原酶）的细胞氧化还原系统。生源合成方面，瑞士苏黎世联邦理工学院的Arigoni课题组认为pleurotin是由farnesylhydroquinone（2）经多步环化、重排和氧化反应得到（Figure 1a）。

（Figure 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

结构方面，pleurotin是一个稠合的六环萘醌化合物，具有如下结构特点：1）包含A-B-C-D四环核心骨架，其中C-D环是一个热力学不利的反式氢化茚满骨架，C-D环的合成极具挑战性；2）E环是一个五元内酯环；3）F环是一个醚环；4）含有8个连续的立体中心（包括一个全碳季碳）。生物合成方面，2006年，Shipley, S. M.等人报道了pleurotin的生物发酵方法，通过Hohenbuehelia atrocaerulea发酵法，能提取10 g规模的pleurotin，但提取时间超过五年。全合成方面，目前仅有Hart课题组在上个世纪实现了pleurotin和dihydropleurotinic acid的消旋体全合成，合成路线详见图2。最近，普林斯顿大学Erik J. Sorensen课题组报道了pleurotin的13步形式合成。其逆合成分析如Figure 1b所示，以亲双烯体5和双烯体6为起始原料，经PEDA反应合成具有顺式氢化茚满结构的前体7；7经三级碳自由基9发生1,5-HAT介导的C-H差向异构化转化成具有反式氢化茚满结构的前体8；8再经还原脱羟基和氧化环化构建F醚环，即可得到关键中间体19，从而实现pleurotin的形式合成。

（图2, 来源：自绘）

Pleurotin的形式合成（Scheme 1, Table 1）：

为了利用PEDA反应构建A-B-C-D四环核心骨架，作者首先尝试合成亲双烯体15。如Scheme 1所示，5-甲氧基-1-茚酮（10）与2-溴丙酸正丁酯发生规模化Reformatsky反应，再经盐酸脱水得到茚基酯11。11经氢氧化钯/氢气还原（氢气从甲酸铵中原位生成）以95%的产率得到烷基茚满化合物12（d.r. = 6:1）。12先经氢化铝锂还原生成醇锂化合物，然后通过无需液氨的Koide-Birch还原（Science 2021, 374, 741−746）得到中间体13，再加入6 M盐酸淬灭和酸化13发生烯醇醚水解和异构化，从而一锅反应得到α,β-不饱和环己烯酮化合物5（4步转化，40%产率，每步转化约80%产率）。为了后期得到烷氧自由基，作者将化合物5的醇羟基用邻苯二甲酰亚胺保护，得到PEDA反应的亲双烯体15。亲双烯体15和双烯体前体6在高栓虎组发展的Ti(Oi-Pr)₄促进PEDA反应条件下一步构建pleurotin四环核心骨架，以57%的产率和大于20:1的d.r.值选择性得到endo-型产物16。该PEDA反应以365 nm LED为光源，双烯体前体6的甲苯溶液通过注射泵缓慢加入亲双烯体15和Ti(Oi-Pr)₄的甲苯/1,4-二氧六环混合溶液中，同时反应液需保持0 ℃低温以避免副反应发生（双烯体前体6的二聚和产物16的脱水）。生成顺式氢化茚满比生产反式氢化茚满所需过渡态能量更低，这可能是该PEDA反应具有优秀非对映选择性的原因。

（Scheme 1, 来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了将化合物16的顺式氢化茚满结构转化成反式氢化茚满结构，以得到理想产物8，作者继续研究1,5-HAT介导的C-H差向异构化反应。通过对反应溶剂、HAT试剂苯硫酚和反应液浓度进行细致优化（Table 1, Table S1 in SI），作者得出如Scheme 1所示最优反应条件，以2,4,6-三异丙基苯硫酚（T4）作为HAT试剂，在450 nm LED光源辐射下，能以74%的产率和1.1:1的d.r.值得到理想产物8和非理想产物7的混合物。条件筛选结果显示该反应中使用带大位阻基团的苯硫酚作为HAT试剂，更易得到理想产物8。但使用T5作为HAT试剂参与反应则会导致更多副产物生成（原理见Scheme S3 in SI）。因此最理想的HAT试剂是T4。理想产物8和非理想产物7的混合物能够通过HPLC分离。机理方面，作者认为该反应是通过烷氧基自由基17发生分子内HAT转化得到三级碳自由基9，9经分子间HAT转化得到理想产物8和非理想产物7。得到化合物8后，作者计划先构建五元内酯环，因此需要在化合物8的羰基位置进行增碳操作。作者尝试了包括van Leusen反应、Corey-Chaykovsky反应、氰化物加成等方法都未能得到理想产物，只得到脱水产物α,β-不饱和酮化合物。为此，作者转向先构建醚环。将化合物8通过还原脱羟基转化成化合物18，18经DDQ氧化环化反应即可构建醚环，得到关键前体19。19可以通过Hart组已报道的5步反应转化成pleurotin，实现其13步形式合成。