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近日，瑞士洛桑联邦理工学院Jérôme Waser和Stefano Nicolai报道了一种Lewis酸催化芳基和氨基供体-受体环丙烷与氮杂二烯（azadienes）的(4+3)环加成反应，从而合成了一系列己内酰胺衍生物，具有良好至出色的收率以及高非对映选择性。当使用Cu(OTf)2作为催化剂，三异噁唑啉(S)-CyTox（L5）作为配体时，还可实现相应的对映选择性(4+3)环加成反应。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202209006）。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
普通环（五-七元）单元是天然产物和生物活性化合物中普遍存在的结构。特别是，七元氮杂环化合物是众所周知的治疗剂。然而，与五元环和六元环化合物的合成方法相比，七元环化合物的合成更具挑战。汇聚性分子间环化反应是合成这类环化物最具吸引力的策略之一，但大部分研究主要集中于七元碳环化合物的合成，七元氮杂环化合物的合成却很少被研究。
作为三碳两性离子合成子的等价物，供体-受体环丙烷（DACs）已被广泛用于(3+2)和(3+3)环化反应中，从而合成了相应的五元和六元(杂)环化合物。然而，对于通过(4+3)环化反应合成七元环化合物的有效方法，目前仅有少数研究报道。在前期研究中，研究者们报道了Lewis酸或钯催化DACs与2-氨基苯甲醛或氨茴内酐（作为1,4-偶极体），合成了一系列苯并氮杂卓衍生物（Scheme 1A）。2015年，唐勇课题组报道了Lewis酸催化二烯醇硅基醚与DACs的(4+3)环化反应，合成了七元碳环化合物（Scheme 1B）。早在1980年代，Ghosez课题组引入了高反应性氮杂二烯（含有亚胺和硅基烯醇醚单元），并将其用于hetero-Diels Alder反应。作者推断，氮杂二烯也能与DACs有效地反应。在此，Waser团队报道了一种Lewis酸催化芳基和氨基供体-受体环丙烷与氮杂二烯的首例(4+3)环加成反应，从而合成了一系列己内酰胺衍生物，并具有良好至出色的收率以及高非对映选择性（Scheme 1C）。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者以烷氧基氮杂二烯1作为底物，并与不同取代的环丙烷底物（2a、2a'和2a''）进行反应（Scheme 2）。反应结果表明，仅有2a能够与1进行反应，获得72%收率的ε-内酰胺产物3。然而，此类反应的收率以及非对映选择性的重现性差，可能是由于3中N,O-缩醛官能团的稳定性低，在酸性条件下易发生水解和异构化。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了避免敏感性N,O-缩醛官能团的问题，作者以苯基取代的氮杂二烯4a作为模型底物，对反应的条件进行了筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以2a与4a作为底物，Yb(OTf)3作为催化剂，DCM作为溶剂，同时加入3Å MS，在室温条件下反应，可获得90%收率的产物5a.a，d.r. > 95:5。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 3）。首先，含有不同电性的芳基、杂芳基、烯基取代的环丙烷底物，均可顺利与4a反应，获得相应的产物5a.b-5a.k，收率为28-92%，d.r.为90:10->95:5。其次，含有不同电性的芳基和烯基取代的氮杂二烯底物，均可与2a顺利反应，获得相应的产物5b.a-5g.a，收率>72%，d.r.为78:22-99:1。此外，含有不同电性的芳基和烯基取代的氮杂二烯底物还可与含有酰胺取代基环丙烷底物顺利反应，获得相应的产物5b.l-5g.l和5a.m，收率60-90%，d.r.为85:15->95:5。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
同时，作者还对不对称(4+3)环加成反应的条件进行了筛选（Table 2）。筛选结果表明，当以4a与2a作为底物，Cu(OTf)2作为催化剂，(S)-CyTox（L5）作为配体，加入3Å MS，在甲苯/DCM的混合溶剂中室温过夜反应，可获得75%收率的产物(2S,5R)-5a.a，d.r.为93:7，e.r.为97:3。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者对不对称(4+3)环加成反应的底物范围进行了扩展（Scheme 4）。研究表明，一系列含有不同芳基取代的环丙烷2可与含有不同芳基取代的氮杂二烯2顺利反应，获得相应的产物5a.a-5a.b、5a.e、5a.k和5b.a-5e.a，收率为32-78%，d.r.为81:19->95:5，e.r.为93:7-98.5:1.5。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者对反应的实用性进行了研究（Scheme 5）。首先，5a.a经氢解/脱羧的串联过程，可获得一元羧酸化合物6。羧酸化合物6经光氧化还原有机催化脱羧炔基化反应，可获得炔烃化合物7。羧酸化合物6经完全脱羧反应，可获得内酰胺化合物8。内酰胺化合物8经LiAlH4还原，可获得饱和的氮杂环庚烷10。其次，5a.a经N-甲基化以及还原等过程，可获得无环苄胺化合物9。此外，5a.l可与乙二胺反应，获得双环双内酰胺化合物11。
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（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：瑞士洛桑联邦理工学院Jérôme Waser团队报道了一种Yb(OTf)3催化芳基和氨基供体-受体环丙烷与氮杂二烯的(4+3)环加成反应，从而以良好至出色的收率以及高非对映选择性合成了一系列己内酰胺衍生物。同时，当使用Cu(OTf)2作为催化剂，三异噁唑啉(S)-CyTox（L5）作为配体时，可实现相应的对映选择性(4+3)环加成反应。
(4+3) Annulation of Donor-Acceptor Cyclopropanes and Azadienes:
Highly Stereoselective Synthesis of Azepanones
Stefano Nicolai* and Jérôme Waser*Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202209006
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