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据马里兰大学医学院报道，上周五，全球首次猪心脏移植人体的手术在巴尔的摩医院进行。目前，猪心脏在患者体内正常运行，且没有出现排斥反应。此次接受猪心脏移植的是一位名为David Bennett的57岁男子。对于患有严重心脏病但无法进入心脏移植等候名单，只能依靠“人工肺”（体外膜肺氧合，ECMO）维持生命的Bennett来说，这场前所未有的手术是挽救他生命的最后机会。“要么死，要么做这场移植手术。我想活下去，这是我最后的选择。”手术前一天，Bennett这样说。经过这场耗时7小时的手术，一颗经过基因编辑的猪心脏替换了Bennett那颗早已不堪重负的心脏。截至目前，这颗猪心脏仍在Bennett体内正常运行，并且没有立即出现排斥反应。现在Bennett已经可以自主呼吸，但为了维持这颗新心脏正常跳动，Bennett依然需要依靠“人工肺”的辅助。![]()
▲马里兰大学医学院的团队正在进行心脏移植手术（图片来源：马里兰大学医学院）此次手术使用的猪器官来自美国的再生医学公司Revivicor。这只供体猪的基因组中，共有10处基因修饰：研究者敲除了3个会迅速引起器官排斥的基因；添加了6个来自人类基因组，用于提升猪心脏对人体免疫系统的耐受性；此外，还敲除了一个调控生长的基因，从而避免猪心脏在植入人体后继续长大。根据Revivicor公司的官网介绍，目前其用于移植的猪心脏尚处于临床前阶段。但由于这款实验性疗法成为挽救Bennett生命的唯一希望，治疗团队申请了这项猪心脏移植手术的紧急使用授权。元旦前夕，FDA通过扩展应用（expanded access）途径批准了这项申请，最终促成了“全球首例”手术的提早问世。此外，治疗团队此次同样使用了实验性的抗排斥新药。报道指出，这次器官移植首次证明，基因编辑的动物心脏可以在人体内正常工作。不过，目前说手术成功还为时尚早。接下来的几天至几周将至关重要，医护团队将持续监测这颗心脏能否支持Bennett的生存。“这是一项突破性的手术，让我们距离解决器官短缺危机更近一步。人类心脏捐献者的数量无法满足排队等待接受移植的众多患者，”马里兰大学医学院的Bartley P. Griffith教授评价道，“我们十分谨慎，但我们同样感到乐观的是，这场全球首次的手术可以为将来的患者提供新的选择。” Griffith教授与Muhammad M. Mohiuddin教授共同领导了这场手术。![]()
▲Griffith教授（左）与Bennett（右）的合影（图片来源：马里兰大学医学院）器官移植挽救了无数人的生命，但还有更多人在苦苦等待接受移植的机会。由于供体器官数量的短缺，仅仅在美国，此刻就有超过10万人在等待器官移植的机会，每年有超过6000人还没有等来合适的器官就抱憾离世。这样的情况使得科学家考虑起另一种可能性：将动物器官移植给人体。动物心脏移植的想法与尝试由来已久，但人类的异种心脏移植史写满了失败。早在1964年，美国密西西比大学医院的James Hardy博士就将黑猩猩的心脏移植到人体，这也是人类历史的首次异种心脏移植尝试。但由于体型过小的心脏无法为循环系统提供足够的动力，术后仅仅两个小时，接受移植的人类患者就去世了。![]()
▲Hardy博士主导了人类首次异种心脏移植（图片来源：James Hardy）而在近20年后，另一台影响深远的异种心脏移植手术出现了。接受手术的是一位患有致命的先天性心脏病的病危婴儿“Baby Fae”。这位女婴在手术后存活了21天，但最终还是死于急性器官排斥。在Baby Fae的失败之后，异种心脏移植陷入了低谷。灵长类心脏供体的频频失败让科学家们转换目标，将异种心脏移植的希望寄托在猪身上。乍看起来，这个思路有点奇怪：与我们人类更接近的灵长类动物都不能胜任，亲缘关系要远得多的猪，真的可以吗？事实上，用猪来实现心脏移植，有着独特的优势。除了潜在供体数量之多，相比于体型太小的其他灵长类心脏，猪心脏与人类的大小、生理特征相似，因此它们能完美植入，并为人体提供足够血液。此外，正是由于关系较为疏远、人猪共患病较少，因此相比于移植灵长类心脏时可能传染的西尼罗病毒、狂犬病毒等，猪心脏移植引起疾病的概率更低。过去半个世纪，猪心脏瓣膜的移植就已经造福了无数人类患者。不过，这里也有无法回避的核心问题：免疫排斥。毕竟从演化的角度来说，猪与人类的祖先早在8000万年前就已经分道扬镳。因此，实现猪器官移植，某种意义上就是“战胜自然演化”。对于猪心脏移植，首要的障碍在于两者抗原表达的差异。人类血管表皮细胞表达的是ABH血型抗原，而猪血管表皮细胞表达的是一种低聚半乳糖抗原。因此，当猪器官被植入人体，人体免疫系统会针对这种陌生的α-半乳糖分子产生抗体，短短几分钟内就可能引起致命的免疫排斥。好在，进入21世纪后，基因编辑和克隆技术的发展成熟，使得研究人员可以为器官移植“定制”猪供体，从而减轻免疫排斥。科学家可以敲除编码上述半乳糖的基因，避免由此导致的免疫排斥。此外，他们还可以给供体猪添加编码人类CD46/CD55蛋白的基因——这两种补体调节蛋白可以抑制补体介导的免疫排斥反应。基于这些技术，最近几年，在灵长类动物身上开展的移植试验有了长足的进展。2016年，Mohiuddin教授领导的团队在一项发表于《自然·通讯》的研究中，对5只狒狒进行了猪心脏体外移植：他们将猪心脏与狒狒腹部的血管相连，在免疫抑制剂的帮助下，这5颗猪心脏平均在体外存活了近300天，其中最长的一颗更是持续跳动了945天。![]()
两年之后的《自然》杂志，慕尼黑大学的科学家更进一步，他们将经过基因编辑的猪心脏移植进狒狒体内。为了尽可能避免免疫排斥，研究人员除了敲除表达α-1,3-半乳糖苷转移酶的基因，还添加了编码人类CD46蛋白和血栓调节蛋白的基因——后者可以避免器官移植导致的血栓。![]()
由于猪心脏植入狒狒身体后会继续生长、挤压周围器官，因此研究团队还敲除了生长激素受体基因。结果，接受移植的狒狒在短期内均没有出现免疫排斥，其中一只更是存活了195天直至接受安乐死。而在此之前，接受心脏移植的狒狒的存活纪录只有57天。与此同时，CRISPR技术则为猪心脏移植扫除了另一个潜在障碍。猪携带的猪内源性逆转录病毒（PERV）一旦通过器官移植传染给人类，将可能带来严重的健康威胁。2017年，《科学》杂志的一篇封面文章解决了这一隐忧：eGenesis公司借助CRISPR技术，使得小猪的PERV序列失活，避免了潜在的病毒传播风险。基于这些在灵长类身上取得的重要突破，我们有理由畅想，异种心脏移植的成功距离我们或许并不遥远。当然，出于安全性考虑，人体试验需要格外慎重。包括Revivicor在内，各大生物制药企业的产品都在临床前阶段。而此次在特殊情况下的紧急授权，成为检验这项技术发展情况的重要测试，也将为更多后续研究提供宝贵数据。![]()
▲马里兰大学医学院的团队正在进行心脏移植手术（图片来源：马里兰大学医学院）黑斯廷斯中心的学者Karen Maschke认为，共享此次移植手术的数据至关重要，这也是此后为更多患者进行此类手术的前提：“没有这样的信息而直接匆忙开展动物到人体的器官移植，是不可取的。”目前，Bennett仍在巴尔的摩医院接受实时监护。Bennett的最终命运如何，也没有人能在此刻给出肯定的答案。这个历史性时刻将如何发展，牵动人心。我们期望这颗心脏能在他的体内继续跳动，让生命得以延续。我们同样期待，无论结果如何，这场手术将成为器官移植的全新起点；而那些苦苦等待供体的患者，终将等来光明的答案。参考资料：
[1] University of Maryland School of Medicine Faculty Scientists and Clinicians Perform Historic First Successful Transplant of Porcine Heart into Adult Human with End-Stage Heart Disease. Retrieved Jan 10, 2022, from https://www.medschool.umaryland.edu/news/2022/University-of-Maryland-School-of-Medicine-Faculty-Scientists-and-Clinicians-Perform-Historic-First-Successful-Transplant-of-Porcine-Heart-into-Adult-Human-with-End-Stage-Heart-Disease.html
[2] In 1st, US surgeons transplant pig heart into human patient. Retrieved Jan 10, 2022, from https://apnews.com/article/pig-heart-transplant-6651614cb9d73bada8eea2ecb6449aef
[3] David K. C. Cooper. A brief history of cross-species organ transplantation. Clinical Xenotransplantation(2020) doi: 10.1080/08998280.2012.11928783
[4] Mohiuddin, M., Singh, A., Corcoran, P. et al. Chimeric 2C10R4 anti-CD40 antibody therapy is critical for long-term survival of GTKO.hCD46.hTBM pig-to-primate cardiac xenograft. Nat Commun (2016). https://doi.org/10.1038/ncomms11138
[5] Längin, M., Mayr, T., Reichart, B. et al. Consistent success in life-supporting porcine cardiac xenotransplantation. Nature (2018). https://doi.org/10.1038/s41586-018-0765-z
[6] Dong Niu et al., Inactivation of porcine endogenous retrovirus in pigs using CRISPR-Cas9. Science(2017) DOI: 10.1126/science.aan4187
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