《自然》重磅：人-鼠大脑完美“结合”！开创类器官研究新时代

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▎药明康德内容团队编辑

诱导性多能干细胞的横空出世，让科学家在干细胞和发育生物学领域有了突飞猛进的发展，其中非常具有潜力的应用之一便是类器官。借助干细胞的分化能力，研究者可以在3D的条件下让干细胞形成聚集，之后再定向朝某个器官组织分化。

这些细胞最后会自我组装成微型的、类似器官的团块，模拟对象可以是肝脏、肾脏，也可以是大脑。类脑器官使得神经科学的研究变得更加方便，科学家可以直接在培养皿里操控感兴趣的神经元，找到背后的神经机制或者潜在药物靶点。

图片来源：123RF

不过，培养皿中的类脑器官并不完美，神经组织总是难以完全正确地成熟分化，因此也会缺乏现实大脑中的一些连接，这也成为了类脑器官研究的一大缺憾。

今天，《自然》的重磅研究终于解决了这一难题，研究将类脑器官移植到了大鼠正在发育的大脑中，结果他们发现类脑器官可以正常发育和成熟，并与大脑的神经回路部分地整合到一起，真正成为大脑的一部分。

研究中首先选取了人类诱导多能干细胞（hiPSC）作为培养基础，hiPSC可以在2D条件下培养出神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞。而在特殊的3D培养条件下，hiPSC还能发育成纹状体、皮层等不同的结构，这些组织可以进行合并，构成组装类器官，这也是一种研究复杂神经回路的方式。

而在论文中，研究者将培养出的人类皮层类器官移植到了幼年大鼠的皮层，这些幼鼠的免疫系统是具有缺陷的，因此移植的类器官不会遭到免疫排斥。

而移植的时间点也非常关键，必须在大鼠的大脑神经回路没有完全形成之前完成，这样能够给类器官提供发育的窗口。事实上，类器官也会拼命融入新的土壤，即使类器官起源于人类，它们也不会抗拒大鼠的生活环境。

▲人类的皮层类器官可以移植到大鼠脑内，并发育成熟发挥功能（图片来源：参考资料[1]）

根据观察，类器官可以与大鼠的大脑一同发育、成熟，这些类器官会逐渐发展出血管，为自己的发育提供营养。逐渐地，类器官中会出现一些原本不存在的细胞类型，像小胶质细胞这种特异的免疫细胞会逐渐浸润到类器官中。这些都表明，人类的类脑器官已经和大鼠的大脑形成功能连接，融为一体了。

不过类器官并不会发育成与人类大脑皮层一模一样，也缺乏一些细胞类型。但与体外培养的相比，这种移植过的类脑器官神经元要更大，联系也要更加紧密。而接受移植的大鼠生存状态也与普通大鼠没有什么区别，生存超过1年的大鼠比例超过了70%。

▲作者将类脑器官移植到了大鼠特定部位（图片来源：参考资料[3]）

除了正常的类脑器官，研究者还尝试借助Timothy综合征患者的干细胞培养了类脑器官进行移植。由此发育而来的类器官神经元明显要更简单，也会具有不同的突触连接和电活动。

当然，研究者还想知道一个关键问题，这些成功在大鼠中取得一席之地的类脑器官能不能发挥作用。他们给类脑器官的细胞带上了特殊的光敏蛋白，在蓝光的刺激下，神经元便能得到激活。

他们发现，刺激类脑器官可以用于训练大鼠的奖励相关行为，例如舔舐水源。而没有接受移植的大鼠则不会有类似的反应，这说明类脑器官参与到了大鼠的奖励学习过程。

这些全新的结果也证明了，类脑器官可以在宿主体内形成合适、成熟的组织，类器官研究又被推向了一个全新的高度。

未来，一个可以更贴近现实的疾病研究系统正在朝我们走来。

参考资料：

[1] Human brain organoids influence rat behavior. Nature Vol 610 (2022).

[2] A nomenclature consensus for nervous system organoids and assembloids. Nature (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05219-6

[3] Maturation and circuit integration of transplanted human cortical organoids. Nature (2022). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05277-w

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