BD典范Horizon：Teprotumumab从罗氏肿瘤弃药到TED之光，上市首年销售额达到8亿美元

药时代

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10月25日，Horizon Therapeutics宣布旗下治疗痛风的KRYSTEXXA（pegloticase injection）在随机对照试验MIRROR（n=152）中达到主要终点，KRYSTEXXA联合甲氨蝶呤治疗常规治疗无效或常规治疗无法耐受的慢性痛风患者应答率达到71%（71/100），较对照组KRYSTEXXA+安慰剂的40%(21/52，与先前文献报导一致)提高31%，p<0.001。基于该次试验的优异结果，Horizon计划将于2022年1季度向FDA提交补充生物制品许可证申请（sBLA）。

该临床试验中，152名受试者在接受KRYSTEXXA+安慰剂治疗4周后随机分配至KRYSTEXXA联合甲氨蝶呤治疗组和KRYSTEXXA+安慰剂组，继续接受为期52周的治疗，应答率被定义为治疗后6个月内，80%时间内血清尿酸（sUA）<6 mg/dL的患者比例。且未发现新的安全问题。

pegloticase是一种聚乙二醇化尿酸特异性酶,可催化尿酸氧化为尿囊素,从而降低血清尿酸水平,用于常规治疗无效或常规治疗无法耐受的成年痛风患者,可使患者生活质量改善,疼痛关节数减少,劳动能力增强。KRYSTEXXA于2010年获FDA批准上市，近年来销量喜人，2020年销售额达到4.06亿美元，同比增长19%，2021年上半年销量更是达到2.37亿美元同比增长40%，相信在新的sBLA获批之后，销量会进一步增长。

值得一提的是，KRYSTEXXA是Horizon从杜克大学和Mountain View Pharmaceuticals授权引进（license-in）的产品。然而，作为BD典范， Horizon授权引进最成功的产品并不是KRYSTEXXA，而是teprotumumab——一个上市首年销售额即超过8亿美元的孤儿药。

teprotumumab是首个IGF-1R抗体药，商品名TEPEZZA，于2020年1月获FDA批准上市，用于治疗甲状腺眼病（TED），2021年上半年teprotumumab销量再创新高，达到4.55亿美元，同比增长140%，2021年全年销售额有望超过14亿美元。

取得超乎想象的成绩与其疗效优异密不可分，作为首个获FDA批准治疗TED的药物，同时也是首个IGF-1R靶点药，其长达15年的开发历程也值得深思。

IGF-1R，中文名胰岛素样生长因子1受体，曾经是肿瘤药的热门靶点，在多种细胞表面表达，可调节PI3K-Akt-mTOR通路和Ras/MAPK通路进而影响细胞代谢和增殖。

IGF-1R受胰岛素样生长因子1（IGF-1）驱动，与IGF-1结合的示意图及三维结构如下所示。

2005年，丹麦生物制药公司Genmab开发出IGF-1R抗体药——teprotumumab（曾用代码：R1507），同年罗氏获得该药开发权益并提交肿瘤适应症的IND（新药临床试验申请），2006年罗氏开启I期临床研究，并陆续开展非小细胞肺癌和肉瘤II期临床试验。

Teprotumumab在非小细胞肺癌（NSCLC）适应症II期临床中，总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）与安慰剂对照均无显著改善。

对KRAS突变肿瘤同样无选择性差异。

在肉瘤适应症II期临床中，Teprotumumab虽然达到PFS终点，但作用有限。

OSTEO=骨肉瘤，RHABDO=横纹肌肉瘤，SYNOVIAL=滑膜肉瘤，OTHER=其他类型肉瘤

PR=partial response，SD= stable disease，PD=progressive disease

在结束II期临床后，2009年罗氏宣布放弃肿瘤适应症开发。但Teprotumumab在临床中的安全性表现尚可。下表为非小细胞肺癌II期临床中不良反应及毒性数据。

2003年密歇根大学研究人员发现TED患者的成纤维细胞表达IGF-1R水平升高。5年后，密歇根大学研究人员对先前的发现进行了验证。

进一步发现IGF-1R与促甲状腺素受体（TSHR）表达在相同位置，形成功能复合物。

直接作用于甲状腺细胞膜上的TSH受体的抗体——促甲状腺激素受体抗体(TRAb)是TED进展的元凶。Teprotumumab理论上可以阻止IGF-1R与TSHR结合，阻断TSHR/IGF-1R复合物介导的下游信号传导，从而改善TED。

2012年，罗氏分拆旗下业务部门，River Vision获得Teprotumumab开发权益并应用于眼科治疗，于同年获Horizon资助开发Teprotumumab，并于2017年被Horizon收购。

在寻找到正确的方向之后，Teprotumumab的开发一路绿灯。

2015年获得FDA快速通道资格，2016年获得突破疗法认定，2019年获得孤儿药资格，并于2020年1月上市。

下表为Teprotumumab已结束或正在进行的临床试验情况。

甲状腺眼病作为罕见病，虽然临床上有标准治疗方案，但疗效不佳，多年来缺乏安全有效的药物上市，TEPEZZA作为首个获FDA批准上市治疗甲状腺眼病的药物，疗效显著并且安全性高，临床结果已在顶级期刊《新英格兰医学杂志》上发表。

临床疗效数据显示，TEPEZZA治疗甲状腺眼病24周应答率为69%，28周应答率为74%，并且显著提高患者视觉功能和生活质量。

安全性方面，TEPEZZA也足够令医生和患者放心使用。

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