蛋白降解赛道新秀，Degron靠着分子胶库脱颖而出
近年来，利用机体自身蛋白清理系统去除致病靶蛋白的蛋白水解靶向嵌合体（PROTACs）技术飞速发展，已成为新药研发中的一大利器。除了PROTAC，一些新型的靶向蛋白质降解（TPD）策略不断涌现，包括分子胶、溶酶体靶向嵌合体（LYTAC）和基于抗体的PROTAC（AbTAC）等。
与小分子药物一样，蛋白降解药物分子具有良好的组织分布和靶向能力，其独特的事件驱动（event driven）的药理学特性，使得分子设计不需要高亲和力的结合口袋，有一定亲和力的结合位点即可靶向降解，使得很多传统药物开发技术无法触及的“不可成药”的蛋白质（占人类所有蛋白质的 85%）成为新的药物靶点。
达歌生物（Degron Therapeutics）是一家专注于分子胶水类小分子新药研发公司。由靶向蛋白降解领域的专家，专攻分子胶机制研究的上海科技大学仓勇教授和有20多年国际大小药企研发、BD、投资、战略及市场运营多方面经验的邹丽晖（Lily Zou）博士共同创建，目前已组建具有国际化视野和丰富行业经验的研发和管理团队。
仓勇博士 达歌生物首席科学家，联合创始人 图片来自：达歌生物官网
2021年4月该公司获得1000万美元的种子轮融资。近日，达歌生物宣布完成价值2200万美元的A轮融资，由幂方资本牵头，德屹资本和百度风投等其他投资者紧随其后。达歌生物在一份声明中表示，种子投资者凯风创投和元生创投也参与了此次投资。
达歌生物利用一系列不同类型的筛选，从表型到蛋白质组学和人工智能，其研究人员试图预测通过分子胶降解不同蛋白质目标的方法。到目前为止，该公司的潜在分子胶库约有6000种，其中大多数与泛素E3连接酶Cereblon结合。虽然分子胶和靶向嵌合体的蛋白质水解技术（PROTACs）都利用了人体的蛋白质清理系统，但它们的作用方法略有不同。
小分子降解剂通过介导泛素化连接酶与靶蛋白的识别，对靶蛋白进行降解。目前蛋白降解剂主要有两类：一类是双功能分子降解剂，通常称为 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体），通过泛素-蛋白酶体途径特异性地降解靶蛋白；另一类是“分子胶”（Molecular glues），也是通过结合泛素化连接酶。
与PROTAC不同，分子胶是通过修饰泛素化连接酶表面，从而识别并降解全新底物（Neo-substrate）。例如磺胺类抗肿瘤药Indisulam和免疫调节药物（IMiDs）沙利度胺 (Thalidomide)、来那度胺 (Lenalidomide)。
据不完全统计，目前已经有超过100种蛋白被成功降解。这些靶点包括:
激酶类，如RIPK2、BCR-ABL、EGFR、HER2、c-Met、TBK1、CDK2/4/6/9、ALK、Akt、CK2、ERK1/2、FLT3、PI3K、BTK、Fak等； BET蛋白，如BRD2/4/6/9； 核受体，如AR、ER等； 其他蛋白，如MetAp-2、Bcl-xL、Sirt2、HDAC6、Pirin、SMAD3、ARNT、PCAF/GCN5、Tau、FRS2等。
这其中就包括一些传统意义上的“不可成药靶点”，如转录因子调节蛋白pirin、表观遗传相关蛋白PCAF/GCN5等
“分子胶”的概念于20世纪90年代初首次提出。免疫抑制剂环孢菌素A（cyclosporin A, CsA）和他克莫司（tacrolimus, FK506）是第一个分子胶。据估计，分子胶可促进约600种人类E3连接酶与20000多种潜在人类靶蛋白之间的相互作用，为探索新靶点和潜在小分子药物提供了丰富的资源。
分子胶扩大了可药性蛋白靶标的范围, 分子胶降解剂是一类能够介导蛋白-蛋白相互作用并导致靶标蛋白裂解的小分子化合物。与异源双功能蛋白相比，分子胶通常具有更有利的药物性质，如较低的分子量、较高的细胞通透性和更好的口服吸收。
因此，分子胶为靶向蛋白质降解的创新药物发现提供了一种替代方法。
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimeras，蛋白降解靶向嵌合体）的概念最早于2001年由 Craig Crews 等人提出，能够利用机体内天然存在的蛋白清理系统，降低蛋白水平而非抑制蛋白的功能，发挥治疗疾病的目的。PROTAC技术经过20年的不断完善和发展，已成为目前新药研发领域最火热的技术之一。
PROTAC是一种异双功能分子，分子的一端连接结合靶蛋白的配体，一端连接E3连接酶的配体，中间通过合适的Linker相连。PROTAC降解靶蛋白是通过泛素蛋白酶体系统（UPS）实现的，其大致过程如下，PROTAC分子结合靶蛋白（POI）和E3连接酶，形成三元复合物，给靶蛋白打上泛素化的标签，泛素化的蛋白被细胞内的蛋白酶体26S识别并降解。
与PROTACs一样，由于分子胶减轻了对靶蛋白上的活性相关口袋（pockets）的需求，因此，有潜力极大扩展可成药的蛋白质靶点库。PROTAC的优势：1）作用范围更广、活性更高、可靶向“不可成药”靶点；2）提高选择性、活性和安全性；3）克服药物的耐药性。
与传统的小分子酶抑制剂或受体拮抗剂相比，分子胶降解剂的优势：1）分子胶降解剂的作用机制是以亚化学计量和催化方式驱动靶泛素化和降解；2）分子胶能够降解先前不可接近或不可破坏的靶蛋白；3）分子胶不需要在靶蛋白上有结合袋。
分子胶降解剂是一类可诱导 E3 泛素连接酶底物受体与靶蛋白之间发生相互作用, 经泛素化被蛋白酶体降解的小分子。与PROTACs不同的是, 分子胶本身对E3泛素连接酶和靶蛋白具有双配体结构特征，一身兼具同两个蛋白结合的功能, 促进两个蛋白发生泛素化, 这对那些非可药性靶点（undruggable target）以及蛋白-蛋白相互作用也可因之而降解。
近几年，靶向蛋白质降解（TPD）已成为行业最有前景的研发方向之一。截至今年3月，全球在研蛋白降解药物，临床前阶段141个（中国地区，非中国地区），在研疗法针对逾55个靶点，靶向蛋白降解药物领域正在进入一个发展的重要阶段，相较于去年同期，在这一赛道上，各大药企正在加速布局。
蛋白降解赛道的火热起始于2019年底行业领头羊Arvinas的ARV-110安全性和PK数据的披露，大大增强了行业对于这种新型成药形式的信心。2020年，Nurix、Kymera和C4这几家元老级的蛋白降解药物研发公司的陆续上市。2020年底Arvinas的ARV-471的临床有效性数据披露更是推波助澜，将蛋白降解的热潮推至顶峰。
达歌生物的首席执行官邹丽晖博士表示，与Nurix、Plexium和Kymera相比，达歌生物在蛋白降解领域仍然相对较新，达歌生物与其他蛋白质降解生物技术公司的区别在于它使用的“骨架”。邹博士说，“小分子的结构决定了其可以作用的靶点，我们有一个不同的起点。我们最初的骨架是在一次筛选中发现的，这与大多数骨架不同。”
邹博士说，大多数其他公司都在寻找两种已获批的主要分子胶药物的衍生物：Celgene公司的来那度胺（Lenalidomide）和泊马度胺（Pomalidomide）。达歌生物以仓勇教授实验室发现的一种新型化学骨架为起点，创建了与别的分子胶公司常用的来那度胺和泊马度胺衍生物不同的独特的化合物库，并通过公司的不断探索和数据积累，扩展了化合物库的数量和母核多样性，并形成专利保护。
由于达歌生物的化合物库的独特性，能招募到的靶点也会不同于别的分子胶公司。在药物筛选层面，绝大多数药企会采用AI预测靶点的方式筛选其分子胶化合物。达歌生物采用更加客观且广泛的方式，结合了三种不同的筛选策略。除了从靶点出发找分子胶化合物的常用方法外，还使用表型筛选和蛋白质组学筛选，发现更多全新的靶点。
邹博士说，达歌生物目前有20个项目处于不同的临床前开发阶段，针对不同的靶点，这些靶点曾经被认为是不可成药的。到目前为止，适应症从主要地肿瘤，到关注一些炎症、代谢性疾病和罕见病。其中三个项目处于IND优化阶段，邹希望在未来18个月内将这三个项目推进到临床试验阶段。在未来的一两年里，目标优化和验证将缩小临床前项目的数量。
目前最领先的项目是WEE1激酶降解剂，这是一款潜在的Best-in-class新药。对于该靶点，达歌生物有两种选择：单靶点降解剂或双靶点降解剂，但目前尚未做出最终决定。另一个名为“蛋白质A”的靶点尚未公开。
邹博士说，“蛋白质A最令人兴奋的地方在于——它是不具备成药性的。它不是一种酶或其他可以抑制其功能的东西,它是一种结构蛋白。 因此，传统的小分子抑制剂无法针对它。而且，它在细胞内，所以它不是抗体或其他东西的目标。
到目前为止，达歌生物加入了强生公司赞助的上海JLABS。邹博士说，该公司一直在与强生洽谈，并将转向罗氏中国加速器，这是罗氏尝试在中国建立的“创新中心”。与此同时，幂方资本的合伙人Jing Yu将加入达歌生物董事会。
国内的蛋白降解领域也迎来了爆发式的发展。睿跃生物、开拓药业、海思科、百济神州、恒瑞医药、海创药业、海和药物、领泰生物、和径医药、标新生物、诺诚健华、五元生物、美志医药、凌科药业、嘉兴优博、分迪科技、多域生物、同源康、万春Seed，珃诺生物、康朴生物等都开始布局这一领域。
据了解，截至到2022年5月，共有5个分子胶药物和19个PROTAC药物已经进入临床阶段，靶点包括AR、ER、BCL-XL、IRAK4、STAT3、BTK、TRK和BRD9等。
图片来源：《数十款靶向蛋白质降解剂研发迈入临床！多家中国药企布局》
人们认为PROTACs是理性设计的产物, 分子胶裂解剂是幸运发现的。目前, 发现的分子胶都是从解析药物或化合物的分子机制而确定的, 或随机筛选的方法发现, 归根结底都是幸运的发现, 还达不到理性设计。确定分子胶化合物需要广泛的理性研究, 包括结构生物学、生物化学、生物物理学、谱学和基因变异组学等。
https://endpts.com/armed-with-library-of-molecular-glues-degron-launches-out-of-a-shanghai-lab/ 达歌生物官网 《数十款靶向蛋白质降解剂研发迈入临床！多家中国药企布局》 其他公开资料。
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