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图片来源:Roche 官网
2020年7月14日，罗氏制药（Roche）向蓝图医药公司（Blueprint Medicines）预付7.75亿美元，获得RET抑制剂pralsetinib在美国以外地区（不包括大中华区）合作开发及商业化的独家权利。这一合作宣布罗氏进场RET抑制剂领域，将与礼来制药（Eli Lilly）一较高下。James Sabry 图片来源：Roche
罗氏制药合作负责人James Sabry表示：“我们非常高兴能与蓝图共同开展这项新合作，该公司是我们已经合作了四年的合作伙伴。我们的目标是尽快为携带罕见RET突变或融合的癌症患者提供一种具有潜在变革性的治疗选择。在为患者提供pralsetinib的过程中，我们将利用我们在肿瘤治疗方面的全球影响力和专业知识，以及我们在诊断和使用现实数据方面的能力，实现为患者提供个性化治疗的目标。” 在这一合作中，罗氏公司不仅可以为蓝图提供巨大的资金池，更重要的是能够为蓝图提供一流的临床人才，优秀的诊断能力以及遍布全球的基建设施，使其研究能够更好地覆盖到患者。
Pralsetinib是由蓝图医药公司设计研发的小分子抗癌药物，其在RET融合阳性甲状腺癌上的响应高达91%。此外，pralsetinib还具有不限癌种的潜力，根据临床数据显示，pralsetinib在RET融合性的非小细胞肺癌（NSCLC）中可以达到65%的缓解率，在其他RET融合阳性的实体瘤中也可以达到50%以上的缓解率。此外，pralsetinib对癌细胞脑转移患者同样有效。脑转移的控制情况是评估靶向药物疗效的一个重要指标，根据公布的临床试验数据，pralsetinib在脑转移患者中的ORR为56%，CR率为33%，对脑转移患者达到了预先测定的较佳疗效。
在靶向RET的抑制剂研究领域，礼来公司旗下Loxo Oncology的Retevmo于今年5月拔得头筹，率先成为首个获得美国FDA批准的针对RET突变的小分子药物，其适应症为扩散的NSCLC，晚期甲状腺髓样癌（MTC）以及对放射性碘化疗不应答的RET融合阳性甲状腺癌。一直以来，因为二者在针对靶点以及适应症上均有一致性，蓝图的pralsetinib都被视作礼来Retevmo的头号竞争者。如今，Retevmo虽然领先一城，拿下一血，不过pralsetinib也不甘示弱，迎头赶上，在今年5月份美国临床肿瘤协会（ASCO）线上会议上发表了一系列有利的临床数据，为pralsetinib接下来的获批铺路。目前，蓝图已向FDA提交了pralsetinib的新药申请（NDA），并向欧洲药品管理局（EMA）提交了用于治疗RET融合NSCLC的销售许可申请。FDA对这一申请批准了优先审查，预计于2020年11月23日对其申请作出决定。此外，蓝图还向FDA提交了一份RET突变阳性MTC和RET融合阳性甲状腺癌的NDA。目前，FDA已接受MTC的实时肿瘤学审查（RTOR）试点计划的申请，该计划旨在探索更有效的审查过程，以确保尽早为患者提供安全有效的治疗方法。狭路相逢勇者胜，罗氏与蓝图此番强强联手，显示出了对pralstinib未来发展的巨大信心。如果pralsetinib最终能够顺利获批，罗氏和蓝图将凭此与礼来正面交锋，在RET抑制剂领域分庭抗礼。
在非小细胞肺癌中， RET基因融合的出现频率只有1%-2%，不过其广泛存在于在多种甲状腺癌，因此特异靶向RET的药物具有较为广阔的市场。此外，对于非小细胞肺癌来说，RET基因与其他驱动基因如EGFR、KRAS、ALK、HER2和BRAF是互相排斥的，即RET基因是一个独立的非小细胞肺癌的驱动基因。这就意味着研究出特异靶向RET的药物十分必要。目前市面上唯一一个可以特异靶向RET的药物只有礼来的Retevmo, 不远的将来pralsetinib也有希望获批上市。在此之前，针对RET突变的癌症，医生往往只能使用其他多靶点的化疗药物来应对，这种做法不仅疗效差，而且副作用大。随着技术的不断进步，渐渐也有一些公司看准这一领域的市场前景，开展了靶向RET药物的研究。1、2018年10月，波士顿医药公司旗下的化合物BOS172738 开始进行I期临床试验，预计2020年底结束。
2、2018年12月，Turning Point 公司旗下的化合物TPX-0046 开始进行临床I/II期试验 ，预计2024年5月结束。
早在2018年6月，基石药业就从蓝图获得了包括pralsetinib在内的三种药物在中国大陆、香港、澳门和台湾的独家开发和商业化授权。在pralsetinib的全球临床试验中，中国患者主要参与第2部分研究，以评估pralsetinib治疗MTC、含有RET融合的非小细胞肺癌和其他含有RET变异的中国晚期实体肿瘤患者的安全性和有效性，临床试验在天津市肿瘤医院开展。2019年12月，中国的临床研究中心已完成经含铂化疗的RET融合NSCLC患者队列入组。2019年3月21日,中国国家药品监督管理局（NMPA）批准pralsetinib（CS3009）在中国开展一项I期临床试验。2019年8月12日，pralsetinib于I期注册性试验中完成首例中国患者给药。2019年12月26日, pralsetinib的I/II期注册性试验已完成中国最后一例经含铂化疗的RET融合非小细胞肺癌（NSCLC）患者入组。2020年7月9日，基石药业公布了RET抑制剂pralsetinib在全球I/II期关键性试验的中国患者研究结果。研究数据显示，pralsetinib在RET融合阳性的NSCLC中国患者中具有优越和持久的临床抗肿瘤活性且耐受性良好。基石药业首席医学官杨建新博士表示：“我们很高兴看到pralsetinib在经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC中国患者的关键性临床研究达到预期的结果。目前，国内尚无选择性RET抑制剂获批，基石药业计划于近期向国家药品监督管理局（NMPA）递交Pralsetinib治疗该适应症的新药上市申请。同时，我们将继续全力推进Pralsetinib在中国的研发进展，更广泛地评估该产品在未经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC、甲状腺髓样癌和其它实体瘤患者中的疗效，早日满足这部分中国癌症患者亟待解决的临床需求。”如今有了罗氏的跑步加入，pralsetinib的全球临床试验进展将更上一层楼。他日pralsetinib顺利上市，基石药业将顺理成章完成其在大中华区的商业化，取得不俗的收益。参考文献
【1】https://seekingalpha.com/news/3590897-roche-teams-up-blueprint-medicines-in-ret-altered-cancers【2】https://endpts.com/diagnostic-champ-roche-buys-its-way-into-the-ret-title-fight-with-eli-lilly-paying-775m-in-cash-to-blueprint/
【3】https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-to-pay-blueprint-775m-for-pralsetinib-rights-setting-up-showdown-lilly
【4】https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-07-14.htm
【5】https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-therapy-patients-lung-and-thyroid-cancers-certain-genetic-mutation-or-fusion
【6】 http://www.cstonepharma.com/html/news/2684.html
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