研究显示三价PROTAC在靶蛋白降解中更加有效

邓迪大学和Promega研究人员的研究显示，在新药研发的概念上三价PROTAC优于二价PROTAC。

美国威斯康星州麦迪逊和英国苏格兰邓迪（2021年10月21日） 邓迪大学(University of Dundee)和Promega公司(Promega Corporation)的研究人员展示了“三头怪（three-headed hydra）”蛋白降解剂显著改进靶蛋白降解功效的方法。这一发现或可为彻底变革癌症和其他靶点药物研究提供新的可能性。这项研究于10月21日在Nature Chemical Biology发表。（https://www.nature.com/articles/s41589-021-00878-4）

靶蛋白降解是化学生物学的一个领域，正在彻底改变药物的研发。它通过细胞的天然蛋白处理系统去除致病的蛋白。该系统适用于多个治疗领域，包括肿瘤学、炎症、皮肤病学、免疫学和呼吸系统疾病。

与传统抑制剂相比，靶蛋白降解具有多项优势。即使采用较低的剂量，此类药物也可表现出较高的效应，且更加精准，副作用和耐药性更低。靶蛋白降解剂中的最开始出现的化合物类型是蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），目前正在将该类化合物作为治疗各种癌症的候选药物进行试验，且临床试验取得了一定进展。

PROTAC通常是具有两端设计的小分子，称为二价或异双功能化合物。然而，邓迪靶蛋白降解中心（CeTPD）与Promega公司合作开展的新研究打破了常规，实验表明通过使其三价化（即由三个"head"组成）可以显著改进降解效果。

研究人员证明其设计的最佳三价PROTAC明显比先前的二价化合物更加有效。在基于细胞的研究中显示，这种三价PROTAC在更低剂量下具有更强的抗癌活性，并在更广的剂量范围内改善了药理学反应。

邓迪大学/Promega公司研究团队证明，因为蛋白质和小分子的分子识别具有的两个重要特征——亲合力和协同性的联合作用，所以新的PROTAC可以发挥作用。亲合力是指两个分子之间多重相互作用的综合强度。协同性是指具有多个结合位点的分子所表现出的一种现象，其中一个配体与其中一个结合位点结合后，剩余结合位点的亲和力增加。

研究人员得出结论，三价PROTAC概念提供了一种新的策略，证明其可改善蛋白降解药物作用的许多方面，并且未来可被应用于更广泛的蛋白靶标，包括那些曾被认为不可成药的靶标。如果可以实现，科学家能更容易地为目前尚无有效治疗方法的疾病开发药物，极大地丰富了现有治疗方法。