生物医药行业2021年十大关键词 | 新药内循环、创新药出海挫折...

药时代

2021年已经接近尾声，过去五年国内新药研发迎来突飞猛进的发展，创新药取代仿制药成为国内生物医药行业的主旋律。以抗体新药为例，2015年以来迎来指数级增长，今年申报数量将突破200款。

小分子新药申报同样迎来爆发，今年申报数量已经超过260款。

回顾生物医药行业的2021年，我们梳理了以下几个关键词。

关键词1

新冠疫情

新冠疫情中，疫苗、中和抗体、口服药都做出重要贡献。去年底到今年初，辉瑞/BioNtech、Moderna的mRNA疫苗，国内国药中生、北京科兴的灭活病毒疫苗，强生、阿斯利康、康希诺的腺病毒载体疫苗等陆续获批。前三季度，辉瑞/BioNtech的mRNA疫苗销售额高达240亿美元，Moderna的mRNA疫苗遇到产能瓶颈，但也超过100亿美元。Moderna挑战Arbutus的LNP专利失败，后续或将支付许可费。国药中生和北京科兴的疫苗销售额也都在数百亿到千亿元人民币规模，具体数据未公开。CureVac的mRNA疫苗有效率仅47%，赛诺菲32亿美元收购Translate Bio，但在二期临床成功之后终止新冠mRNA疫苗的研发。国内方面，除艾博生物、斯微生物等，康希诺、北京科兴、中微所等也开始加入mRNA疫苗的竞争。

轻症治疗方面，再生元、礼来/君实、阿斯利康、Vir Bio、腾盛博药的中和抗体陆续获批。对Delta、Omicron等主要突变株保留广谱中和活性的仅Vir Bio和腾盛博药两家。

重症方面，IL-6R抗体失败，GM-CSF抗体疗效有限或失败，CD24-Fc一度获得较好数据，但FDA要求补充数据而拒绝批准，默沙东4.25亿美元引进后选择终止开发。

接近年底，新冠治疗的焦点为口服药的进展，辉瑞Paxlovid对于轻症高风险患者的有效率为89%（降低住院或死亡率），对于低风险患者降低住院率70%（但患者报告的症状连续四天减轻终点未达到），默沙东Molnupiravir的有效率从中期的50%降低到30%。两者获得的FDA的批准。开拓药业普克鲁胺巴西重症和轻症的有效率都极高，但轻中症美国三期临床中期的主要终点未达到，计划后续调整为高风险人群。

关键词2

研发日

对于国内药企而言，2021年的一个标志就是许多药企首次举办研发日活动，披露研发布局尤其是早期新技术新产品的布局。这一现象一方面是因为二级市场持续回调，市场对于药企的创新认知的普遍质疑，另一方面是药企被倒逼进行更多的创新布局，有意愿进行更多的公开。恒瑞医药、百济神州、信达生物、德琪医药、英派药业、先声药业、复宏汉霖等众多药企首次举办研发日活动，系统披露了其研发布局。

恒瑞医药孙飘扬的主题是“去凉快的地方”，具体策略包括疾病切入全覆盖、Fast Follow跟踪靶点前移、新技术新药物形式布局等。百济神州研发日披露的重点包括临床前团队的大力扩充，从2018年150人迅速扩充到2021年的800人，披露了ISAC、PROTAC、双抗/多抗等多种新技术新药物形式的布局。信达生物披露了双抗、前抗体、ISAC等多种新技术新药物形式的布局。德琪医药发力自主研发，披露了PD-L1/4-1BB双抗、CD73小分子抑制剂、ATR抑制剂、Claudin18.2 ADC、KRAS G12C、CD24抗体、PD-L1/B7-H3、LILRB抗体和Axl-Mer等在研新药。英派药业系统介绍了合成致死领域的系统布局，先声药业介绍了新技术的积极布局，包括CD3双抗、ADC、NK募集双抗、细胞因子、PROTAC、人工智能等。

关键词3

PD-1/PD-L1

今年国产PD-1的一个焦点是出海竞争，去年下半年，信达生物PD-1以10亿美元授权给礼来。今年1月，百济神州PD-1以22亿美元授权给诺华，诺华自研PD-1效果不佳选择重金引进替雷利珠单抗。今年2月，君实生物PD-1以5.3亿美元授权给Coherus。

第一梯队之后，誉衡药业、康方生物/正大天晴的PD-1抗体，康宁杰瑞/思路迪/先声药业、基石药业的PD-L1抗体已经获批上市。8款已经上市的国产PD-1/PD-L1体现了各种差异化设计。

关键词4

checkpoint

除PD-1/PD-L1之外，越来越多的checkpoint经过后期临床概念验证。罗氏PD-L1+TIGIT联合治疗在PD-L1高表达NSCLC患者的二期临床中获得成功，先后达到PFS和OS终点。

在此背景下，各大药企开始扫货，百时美施贵宝15.6亿美元引进Argenus的TIGIT双抗，葛兰素史克21亿美元引进iTeos的TIGIT抗体，诺华29亿美元引进百济神州的TIGIT抗体，吉利德引进Arcus的TIGIT抗体。此外，信达生物、泽璟制药申报了PD-1/TIGIT双抗，普米斯生物、圣和药业申报了PD-L1/TIGIT双抗，复宏汉霖PD-L1/TIGIT抗体已在澳洲获批临床。康方生物PD-1/CTLA-4双抗+TIGIT抗体联合治疗的一期临床已经启动。

百时美施贵宝的PD-1+LAG-3在黑色素瘤三期临床获得成功后，百济神州以7.72亿美元引进维立志博LAG-3抗体的海外权益。

关键词5

ADC

今年ADC领域延续了去年的热度，2021年国内ADC融资规模超过50亿元人民币。国内ADC申报速度继续加快，今年申报数量已经达到18款，引进方面又有诸多交易，包括信达生物引进Bolt的ISAC技术，天士力4000万美元预付款引进Sutro的FRα ADC。荣昌生物HER2 ADC以26亿美元授权给Seagen，预付款高达2亿美元。

传统ADC火热的同时，新概念ADC也层出不穷，但今年来早期临床连连遇挫。Bolt的抗体偶联TLR7/8激动剂、Silverback的抗体偶联TLR8激动剂、Cytomx的前抗体ADC，早期临床疗效都非常有限，给相关领域的发展蒙上一层阴影。

关键词6

双抗/多抗

后PD-1时代，联合治疗和双抗成为肿瘤免疫的绝对主流。仅以PD-1为例，CTLA-4、TIGIT、LAG-3、VEGF等经过临床联用验证的靶点都成为双抗的人们靶点组合。

一些热门靶点组合也面临较大的不确定性，如PD-L1/TGFβ双抗M7824相继在非小细胞肺癌、胆管癌失败。

关于双抗底层技术，可以参见中国双抗技术全梳理一文。恒瑞医药（HOT-Ig）、百济神州、荣昌生物（Hibody）头部药企等也开始搭建双抗技术平台

关键词7

mRNA

新冠疫情中，mRNA疗法迎来历史性的发展机遇。Moderna目前市值1000亿美元，BioNtech市值600亿美元。CureVac由于新冠mRNA疫苗失败，市值仅64亿美元。赛诺菲以32亿美元收购Translate Bio，放弃新冠mRNA疫苗的竞争后着力研发新一代mRNA疫苗。

新冠之外，Moderna的巨细胞病毒mRNA疫苗已经启动三期临床。BioNtech在mRNA的技术研究方面更为广泛，包括新抗原疗法、 CARVac、自免mRNA、mRNA表达细胞因子和抗体等。

国内方面，艾博生物先后完成3亿美元和7亿美元两轮融资，斯微生物完成12亿元融资。康希诺、北京科兴、中微所等也加入新冠mRNA疫苗的研发竞争。嘉晨西海主要开发肿瘤mRNA疗法，与君实生物、天境生物等达成多项合作。2021年6月，BCG在Nature发表的文章统计了不少国内mRNA企业的研发管线。

关键词8

siRNA

2021年，siRNA也迎来全新时代，诺华97亿美元引进的PCSK9 siRNA疗法获得FDA批准，仅需半年给药一次。跨国药企也开始角逐siRNA，诺和诺德33亿美元收购Dicerna，诺华出售罗氏股权获得200亿美元现金，被传将收购Alnylam。

Vir Bio的乙肝siRNA+干扰素初步临床数据积极，有望实现功能性治愈。

国内方面，瑞博生物科创板IPO终止，圣诺制药将于12月30日在港交所挂牌上市，成为国内小核酸药物第一股。豪森药业在一周内完成2项siRNA合作，齐鲁制药3亿美元引进Arbutus的乙肝siRNA疗法。

关键词9

新药内循环

中国生物医药行业在经历快速进化，百济神州、信达生物等在资本市场募集了充分的弹药，也有国际化的意愿。另一方面，一级市场的持续火热，新一波初创生物技术公司的创新性显著增强，在这种背景下，新药内循环成为一种新的趋势。不过，头部企业虽然积极布局国际化，但短时间还难于在欧美市场直接进行销售端的竞争。因此，未来合作交易的模式会更加复杂，创新药可能从初创Biotech授权给国内头部药企，头部药企推进到一定程度会将国外权益授权给跨国药企。

关键词10

创新药出海挫折

国产创新药陆续出海，但新药研发的失败是常态，药企和资本市场都需要适应面对失败的过程。

2021年4月，康柏西普国际三期期临床失败，14亿元资本化开发支出转化为2020年的当期损益，导致净利润从8.4亿元变为-2.7亿元。康弘药业在北京亦庄重金建设的生产中心，估计只能转为CDMO之用。

2021年11月，康乃德宣布IL-4R抗体CBP-201治疗中到重度特应性皮炎的全球二期临床达到主要终点，将在2022年中启动三期临床。消息发出后，康乃德的股价却大跌55%，主要是市场推测其疗效数据不敌Dupixent的历史数据，市场前景黯淡。

2021年9月，万春药业宣布普那布林三期临床成功，股价反跌33%，2021年12月，FDA拒绝批准普那布林上市。FDA认为一个三期注册临床不能充分证明治疗获益，要求进行第二项注册临床，以获得充分证据支持CIN适应症的获批。

2021年12月，开拓药业宣布普克鲁胺美国三期临床中期分析数据未达到主要终点，后续将调整入组标准为高风险患者人群，开拓药业股价下跌70%。

关键词11

新靶点、新技术

Intellia/再生元的CRISPR首次人体试验取得积极数据，Intellia市值接近百亿美元。PCSK9 CRISPR动物实验表明，有望实现一次给药终生有效的目标。

再生元全力打造基因中心，寄望于基于功能基因组学数据完成靶点发现-验证-转化的全流程，颠覆传统的药物研发模式。目前披露信息，再生元已经发现肥胖新靶点GPR75、降脂新靶点B4GALT1等。

陈列平发现肿瘤免疫联合新靶点CD93、李红良发现NASH新靶点ALOX12、法国科学家发现自免新靶点ChemR23、美国科学家发现一型糖尿病新靶点SerpinB13、肿瘤免疫新靶点PLA2、香港中文大学科学家发现肝癌新靶点HDAC8等。

国内方面，原始创新也日益涌现，饶毅的原基华毅研发睡眠调节和节律调节药物，其首个新药已经递交IND，王晓东维泰瑞隆研发细胞凋亡相关药物，首个药物RIP1抑制剂已经获批临床，邵峰的炎明生物研发细胞焦亡机制相关药物等。

总结

2021年对于医药行业来说殊为不易，充满着各种挑战。医保谈判不断压缩创新药的利润空间和市场前景，二级市场持续回调。同质化竞争日益加剧，PD-1之后，Claudin18.2、CD47等继续面临着过度竞争的局面。不过，挑战之下也孕育着新的机会，新技术新药物形式的探索更加积极，差异化替代同质化，资本被倒逼开始尝试拥抱创新承担风险，国际化进程日益加快，国产化替代背景下产业链不断完善。

新时代，充满希望。

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