首个国产PD-1出海的历史性一刻和一课｜聚焦

牵动人心的首个国产PD-1闯关美国“过堂考”结果终于出炉。

美国东部时间2月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）就信迪利单抗（sintilimab）针对非鳞状非小细胞肺癌的新药上市申请（BLA）进行了全程直播的公开讨论。

这是信达生物（01801.HK）信迪利单抗在美国的首个新药上市申请，也是目前在美上市注册进展最快的国产PD-1单抗。另外，这还是首个基于美国以外单一国家/地区临床数据的药物寻求FDA批准。

虽好已经做好足够的心理准备，但“被否”一旦变成现实，这个结果对于一些人来说，或仍在意料之外。

作为信达生物信迪利单抗海外推广的合作伙伴，在会议之后，礼来就直言对结果“感到失望”。据Endpoints News报道，在此次ODAC会议前，礼来还曾作出承诺，如果信迪利单抗上市申请能获得FDA批准，他们将在美国提供40%左右的折扣。

另外，据《科创板日报》记者了解，在会议之前，业界其实有推测认为ODAC会议可能会产生三种结果。

第一种可能是，认为信迪利单抗有可能取得有条件上市批准，但需要补充一项上市后临床研究，同时该研究的设计需经FDA批准。

“这是最好的结果，大家也能接受。最起码可以先上市，先卖到美国市场。“张丹博士分析道。

第二种可能是，既然没有美国数据，也可能要求企业做一个中美对照的桥接试验研究，“如果是第二种可能，那依据的是ICH E5指南。”据张丹博士。

第三种可能则是，企业被要求重新做一个大三期，也就是按照ICH E17指南，做一个国际多中心临床，以OS为主要终点、选择O药或者K药作为对照药，证明信迪利单抗与其头对头比较的话，治疗效果并不差（非劣效）。

“第三种结果是最难的。不仅临床试验的成本高，而且所花时间长，N年做下来产品即便获批但市场还有没有都难说。如果是这个结果，那几乎就是关闭了信迪利单抗的美国上市大门。“张丹博士表示。

但结果恰恰就是最难的那一种，并没有期待中的“有条件批准上市”，也没有桥接试验可选（10日的ODAC会议认为桥接实验具有局限性）。

不过，即便如此，张丹博士又指出，ODAC会议要求补充临床试验以OS作为主要终点，以及要求拿标准治疗作为对照药，这都是美国FDA审评肿瘤免疫治疗药物的现行标准。

另外，从公开信息看，目前FDA已批准的包括O药、K药在内的所有PD-1抑制剂都接受了国际多中心临床试验。

“当已经有一个很好的药（标准治疗）摆在眼前，那么下一个新药想要上市的话，必然是要与这一疾病的标准治疗手段进行PK，这就是美国新药审评的思路。而且，中国正在走一样的道路。“据其称。

张丹博士所说的“中国正在走一样的道路”，其实指的是中国国家药监局在去年7月发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（征求意见稿）》（下称《指导原则》）。

该《指导原则》在对照药选择部分提出，应该尽量为受试者提供临床实践中的最佳治疗方式或药物，也就是说临床试验的对照药以选择标准治疗手段为优。

当时，由于这一部分内容被市场解读为将大大提高肿瘤药临床试验的门槛，医药板块一度还因此大跌。

目前，该《指导原则》经修订后已在去年11月正式发布并施行。

上市竞品一个接一个，价格又一降再降直至平价，面对越来越卷的国内市场，能不能“出海”发展对所有国产PD-1来说都尤为紧迫和重要。

公开信息显示，不包括进口PD-1/L1在内，目前国内获批上市的国产PD-1就已多达6家，除了信达生物的信迪利单抗以外，还有恒瑞医药（600276.SH）的卡瑞利珠单抗、百济神州（688235.SH，06160.HK）的替雷利珠单抗、君实生物（688180.SH，01877.HK）的特瑞普利单抗、康方生物（09926.HK）的派安普利单抗和誉衡药业（002437.SZ）参股公司誉衡生物的赛帕利单抗。

信迪利单抗闯关FDA遇挫之后，其他国产PD-1的出海前景又会如何？

从《科创板日报》记者了解的情况看，除了信迪利单抗，恒瑞医药、百济神州以及君实生物的PD-1均有相关适应症正在冲刺美国市场。

其中，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗以肝癌适应症打头，对应的国际多中心III期临床研究已在美国、欧洲、韩国和中国等13个国家和地区、100多家中心同步开展。基于此项研究，2021年4月，卡瑞利珠单抗肝细胞癌适应症获得美国FDA孤儿药资格认定。获孤儿药资格认定后，卡瑞利珠单抗在美国的临床试验及上市注册进度也将加速推进。

不过，《科创板日报》记者注意到，对于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼，用于晚期肝细胞癌一线治疗的全球多中心III期研究，有观点认为，由于该临床海外入组比例不到20%，因此不符合美国FDA上市标准。

但对此，张丹博士表示“不应这么简单解读“。他告诉《科创板日报》记者，在国际多中心临床的设计上，药物在不同人种中反应类似，各国该怎么分配入组患者例数；药物在不同人种中反应差别很大，又该怎么分配入组患者例数，还是需要做不同的独立试验，ICH E17指南都有相关的规定。

另外，临床试验申办方在启动国际多中心临床之前，势必跟要申报国家的药监局进行沟通，征求各国药监局的一致意见。

“如果准备美国上市，那么关键性临床研究开始前，就需要和FDA达成一个协议，即企业的新药如果按照FDA同意的临床设计作出阳性结果，就能获批上市。所以（临床试验是否符合美国FDA上市标准）关键是看有没有和FDA进行充分的事前沟通，以及临床试验的方案有没有获得FDA认可。”他说。

君实生物则在2021年向FDA提交了特瑞普利单抗鼻咽癌一线，二线及以上这两项适应症的上市申请并获受理。其中一线适应症对应的是JUPITER-02研究，这是国际多中心临床研究；二线及以上适应症对应的是POLARIS-02研究，临床试验区域在中国。

君实生物方面告诉《科创板日报》记者，POLARIS-02和JUPITER-02一脉相承，可以视作一个整体，并且不管在临床注册还是上市申报阶段，公司都和FDA保持了密切沟通，临床方案也获得了FDA认可。此外，两项适应症均获得了FDA突破性疗法认定、孤儿药资格认定。

百济神州替雷利珠单抗食管鳞癌适应症在2021年9月提交了美国上市申请。此次申请是基于一项全球3期临床试验的研究结果，该试验纳入了512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者，近40%的患者是在中国以外招募，其中也覆盖了美国多个临床试验中心。

“我们相信，替雷利珠单抗拥有的广泛的全球多中心试验数据，能够支持其满足FDA的审评要求。”百济神州表示。

组队出海的也不单单只有PD-1。据Cancer Letter在今年2月4日发布的报道称，FDA即将审阅的完全或主要基于中国数据的新药申请将超过25个，而信迪利单抗只是第一个。

信迪利单抗之后，又有谁可能会被FDA拒之门外呢？

创新药出海已是一种必然。

在多个会议场合，《科创板日报》记者都听到了这样的言论。究其原因，还是国内市场因“竞争激烈”、“集采等医保控费压力”而“缩水”所致。

一位医药公司董秘就曾这样向《科创板日报》记者“诉苦”：以奥希替尼为例，这是阿斯利康的第三代非小细胞肺癌靶向药，2020年，该药在中国的销售额超过了40亿元。可是好景不长，就在2020年至2021年期间，国内又有两款竞品上市。为抢占市场份额，阿斯利康于2021年3月宣布奥希替尼降价64%。但这次降价之后呢？要知道，来自中国Biotech们的其他奥希替尼Me better药物还在排队上市。

因此，药厂需要走出去做国际成熟市场，打入欧美主流市场，这样就能够迎来多于中国市场十倍甚至几十倍的增量市场。

出海虽是一条出路，但出海并不容易，临床试验只是其中一关。要完成一项符合美国FDA要求的临床试验，耗资巨大，对于初创企业来说，若无足够“财力”支持，少有企业能够承受得起。

以百济神州为例，据公司IPO招股书，其科创板上市募资200亿元，其中66%（132亿元）都将投向临床试验。另外，百济神州在全球临床开发队伍的建设上同样投入巨大，截至2021年9月，公司的临床开发人员超过了2100名。

为此，多位科创板上市的生物医药企业均明确对《科创板日报》记者表示，暂不会考虑出海。

除此之外，就算在海外获批上市，如何在巨头环伺的海外市场达成销售目标，对国内创新药企业来说，更是一大考验。

“出海从来都没有容易过”，当有人认为信迪利单抗此番出海被拒说明创新药出海变难，并为此感到沮丧的时候，张丹博士再次强调。

“日本、欧洲的创新药企走向美国都很艰难，中国没有理由例外。”他说，“中国创新药企业真正要走向国际，不能有捷径思维，也不能心存侥幸。”

“要立足于做国际化市场，然后一定是从临床1期开始，就要想起国际化。从临床1期开始，就要多国同时申报上市，即真正践行ICH E17指南。走向国际，还要以对方的标准来要求自己，充分听取对方的审评意见。”这也是张丹博士认为业界可以从这一次的ODAC会议中学到的一课。